噻托溴铵粉吸入剂联合沙美特罗替卡松气雾剂对重叠综合征患者心率、肺功能及睡眠的影响

丁和国， 王近瑜， 徐玥， 潘琴梅， 赵进和

1湖州市第三人民医院呼吸科(浙江湖州 313000)； 2湖州中心医院呼吸科(浙江湖州 313003)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和支气管哮喘(bronchial asthma)均为临床上常见的呼吸内科多发疾病，是因气道慢性炎症反应而引起细支气管阻塞，从而使通气气流受限以及呼吸困难，两者主要的区别为前者主要以不完全可逆的气流受限为特点，而后者则为气流可逆性受限为特点[1-2]。近年来随着空气质量的降低，人们生活方式改变等各种因素，慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘在临床上通常以支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)的形式合并存在[3]。ACOS发病常见于老年群体，其发病隐匿，且反复发作，可使患者肺功能呈进行性衰退，不仅影响患者的睡眠质量和生活质量，且可降低患者的机体免疫力甚至引起肺功能衰竭等综合征严重威胁患者的生命健康，具有较高的病死率和致残率[4]。临床上对ACOS的治疗主要以提高机体免疫功能、氧疗、药物治疗以及手术治疗为主[5]，多以药物吸入糖皮质激素改善肺功能治疗为主，但是对于部分患者疗效并不显著，且部分COPD患者在予以糖皮质激素吸入治疗后可出现气流受限呈可逆性的情况，往往会对医师的临床鉴别诊断带来较大的影响。为进一步探讨ACOS的有效治疗方案，提高临床治疗效果，本次研究就对噻托溴铵粉吸入剂联合沙美特罗替卡松气雾剂对ACOS患者心率变异性(HRV)、肺功能及睡眠评分的影响进行探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年7月至2018年4月我院及湖州中心医院收治的70例ACOS患者，按照随机数字表法随机分成对照组和观察组，每组35例。纳入标准：(1)年龄53～82岁；平均(66.54±10.28)岁；(2)所有患者均经X线、CT、肺部纤维镜、肺功能等辅助检查确诊为ACOS；支气管哮喘符合2016版《支气管防治指南》[6]中的诊断标准；而COPD则符合由中华医学会呼吸分会修订的2013年《慢性阻塞性疾病肺病诊治指南》[7]中COPD稳定期的诊断标准；(3)所有患者第1秒用力呼吸容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，支气管舒张试验呈阳性；(4)所有患者在研究近1个月内未曾使用过糖皮质激素以及肾上腺素β2受体激动剂进行治疗。排除标准：(1)同时合并运动系统病变或呼吸道严重感染患者；(2)同时合并严重心脑系统、肝肾系统、血液系统以及免疫系统等严重功能障碍或恶性肿瘤患者；(3)对本次研究中的噻托溴铵粉吸入剂、沙美特罗替卡松气雾剂药物过敏者；(4)同时患有严重精神类疾病不能配合研究者；(5)同时合并前列腺增生、膀胱颈梗阻以及窄角型青光眼患者。所有患者均已签署知情同意书并表示对研究内容理解。本次研究已获得我院及湖州中心医院伦理委员会批准。两组患者在年龄、性别以及病程等一般资料的比较差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性，见表1。

项目例数年龄(岁)性别(例)男女病程(年)对照组3564.67±10.10251012.98±9.10观察组3565.05±11.0327813.45±8.85t/2值0.6410.299-0.219P值0.5240.5840.827

所有患者入院后均予以完善相关检查，予以解痉、平喘、祛痰、抗感染以及营养支持等基础治疗，同时对患者的血压、血糖、呼吸以及心率等生命体征予以监测。对对照组患者予以噻托溴铵粉吸入剂(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，JX20150038)吸入治疗：18 μg/次，1次/d，以4周为1个疗程，共治疗3个疗程。而对观察组患者在予以噻托溴铵粉吸入剂治疗的基础上联合予以沙美特罗替卡松气雾剂(GlaxoWellcome Production，H20150325)吸入治疗：50 μg/250 μg/次，2次/d，以4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.2 观察指标 干预治疗3个月后，分别对两组患者的治疗效果、急性加重次数变化、HRV、肺功能以及睡眠质量进行比较。

1.2.1 COPD自我评估测试(COPD assessment test,CAT)评分[8]、哮喘控制测评评分(asthma control assessment,ACT)[9]CAT共包括日常运动、运动耐力、咳嗽、咳痰、精力、情绪以及睡眠8个项目，每个项目得分为0～5分，8个项目总得分即为CAT总得分，满分为40分，CAT总得分越高表示患者的COPD病情越严重。ACT共包括5个项目，每个项目得分为0～5分，5个项目总得分即为ACT总得分，ACT总得分越高表示患者的哮喘症状控制得越好。

1.2.2 HRV[10]检测 采用山东康泰医学系统股份有限公司生产的TLC60000 24 h动态心电图对干预后患者的各项HRV指标进行检测，动态心电图设置高频频域为0.16～0.40 Hz，低频频域为0.04～0.15 Hz，根据检测值确定患者的各项HRV指标，包括：50 ms间隔以上临近周期的比例(pNN50)、所有邻近窦性RR间期长度之差的均方根值(rMSSD)、所有窦性RR间期标准差(SDNN)、每5 min窦性RR间期均值的标准差(SDANN)、低频(LF)以及高频(HF)水平。

1.2.3 肺功能测定 采用成都日升电气有限公司生产的RSFJ600肺功能检测仪分别对两组患者干预前后的FEV1、FEV1/FVC、最大呼气中断流量(PEF)、最大呼气峰流速(MMEF)水平进行测定。

1.2.4 睡眠质量评价 采用匹兹堡睡眠质量指数[11](Pittsburgh sleep quality index,PSQI)量表对患者的睡眠质量进行评价，该量表共包括睡眠质量、睡眠障碍、睡眠效率、入睡时间、睡眠时间、日间功能以及安眠药物的应用7个成分共19个项目，每个成分得分为0～3分，7个成分总得分即为PSQI总得分，满分为21分，PSQI总得分越高表示患者的睡眠质量越差。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件，计量资料采用t检验，计数资料采用2检验，若P<0.05则代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的CAT、ACT评分和急性加重次数变化比较 治疗后两组患者的CAT评分和急性加重次数均较治疗前明显降低，ACT评分较治疗前显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；而观察组患者治疗后的CAT评分和急性加重次数明显低于对照组患者，ACT评分明显高于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

项目例数ACT(分)CAT(分)急性加重次数(次/月)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组3513.25±2.6118.37±2.33∗27.08±2.7021.76±2.56∗1.08±0.390.65±0.15∗观察组3512.87±3.0123.98±2.17∗28.12±2.5517.12±2.19∗1.19±0.400.34±0.30∗t值0.564-10.424-1.6578.148-1.1655.468P值0.574<0.010.102<0.010.248<0.01

*与治疗前比较P<0.05

2.2 两组患者干预后的各项HRV指标水平比较 治疗后观察组患者的各项HRV指标水平均显著高于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

项目例数pNN50(%)rMSSD(ms)SDNN(ms)SDANN(ms)LF(ms)HF(ms)对照组3510.30±5.3419.08±8.2381.37±12.6571.87±13.23539.76±123.49568.35±184.76观察组3515.54±6.9725.34±9.4899.76±17.0395.76±17.34768.67±259.45865.53±210.54t值-3.531-2.950-5.128-6.480-4.713-5.262P值0.0010.004<0.01<0.01<0.01<0.01

2.3 两组患者的肺功能比较 治疗前两组患者的FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者的FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF水平均较治疗前明显升高(P<0.05)，观察组患者的FEV1、FEV1/FVC、MMEF、PEF水平显著高于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

项目例数FEV1(L)FEV1/FVC(%)MMEF(L/s)PEF治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组351.10±0.081.51±0.22∗37.99±5.06 51.86±5.58∗1.06±0.551.31±0.47∗0.27±0.150.38±0.15∗观察组351.12±0.091.80±0.33∗38.12±4.9671.08±6.45∗1.04±0.491.58±0.45∗0.32±0.130.49±0.16∗t值-0.983-4.326-0.109-13.3320.161-2.455-1.490-2.967P值0.329<0.010.914<0.010.8730.0170.1410.004

*与治疗前比较P<0.05

2.4 两组患者的睡眠质量比较 治疗后观察组患者的各项PSQI项目得分以及总得分均显现低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

项目例数睡眠质量睡眠障碍睡眠效率入睡时间睡眠时间日间功能安眠药物应用对照组351.51±0.651.53±0.491.65±1.231.81±0.871.42±0.890.96±0.719.65±3.29观察组350.64±0.710.87±0.410.16±0.480.68±0.650.75±0.630.61±0.603.76±2.47t值5.3476.1116.6766.1563.6352.2288.470P值<0.01<0.01<0.01<0.010.0010.029<0.01

3 讨论

COPD是一种以气流持续性受限为特征的临床上常见呼吸系统疾病，其发生发展与肺组织和气道对烟雾烟草等有害颗粒或气体的慢性炎症增强密切相关[12]。有研究指出[13]，气道、肺血管以及肺组织的炎症是导致COPD的主要关键，巨噬细胞、淋巴细胞核中性粒细胞均为COPD患者体内的主要炎症细胞，炎症细胞被激活同时导致大量炎症介质被释放，炎症介质作用于组织从而导致肺组织受损。哮喘是由多种细胞如气道上皮细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞以及中性粒细胞等多种细胞参与的气道慢性炎症性疾病。有相关研究指出[14]，COPD的发生发展与肺部组织对各种有害气体发生的异常炎症具有一定的相关性，而哮喘作为一种慢性炎症疾病，两种疾病随着病情的发展会进一步发生相互作用和相互转变，进一步发展为ACOS。

ACOS随着病情的发展，患者的肺功能也呈现进行性的下降，且临床上的治疗难度较大， 不仅影响患者的生活质量并且对患者日后的劳动能力也造成严重的影响[15]。至今临床上对于ACOS的发病机制尚无明确的说明，许多学者认为ACOS不仅具有COPD的疾病病理特点，同时具有哮喘的病理特点，因为其发生发展可能与支气管痉挛、气道重塑、可逆性气流受限以及气到高反应性密切相关[16]。临床上对ACOS的治疗主要以采取常规吸氧、给予支气管扩张剂、免疫调节剂以抗感染等对症支持治疗为主，以达到一定程度的扩张支气管、降低氧耗以及缓解气流受限的治疗目的，但是很难对ACOS的疾病进展进行控制[17]。因此，如何有效控制ACOS疾病的进展以及缓解其临床症状一直是广大临床工作者所关注的重点。

HRV是一个可以对患者心脏交感神经和迷走神经张力及其平衡性进行定量评估，对患者自主神经系统活性予以反应的指标，是观察和预测心脏性猝死和心率失常性事件发生的重要指标[18]。许多研究结果指出[19]，许多类型的COPD患者除了表现出气道阻力增加和肺功能下降症状外，还会出现室性或室上性心律失常表现，疾病的高致残率和病死率则与室性心律失常密切相关。因此HRV为最有价值的恶性心律失常和心脏性猝死预测的独立指标，可在非心源性疾病和心源性疾病的分层中应用[20]。

噻托溴铵粉吸入剂是一种临床上被广泛用于治疗COPD长效抗胆碱药物，适用于COPD的维持治疗，其能够对患者气道平滑肌上的胆碱M1和胆碱M3受体予以选择性的拮抗，产生强大、持久的松弛支气管平滑肌作用，能够持久的扩张支气管并表现出保护性作用[21]。有研究指出[22]，噻托溴铵粉吸入剂虽对胆碱能受体进行抑制，但是其不会导致患者出现唾液分泌、瞳孔扩散以及支气管收缩等不良反应，具有较高的安全性。研究同时也指出，噻托溴铵粉吸入剂对肺功能的改善效果显著优于短效抗胆碱药异丙溴铵，长期用于COPD的治疗中可显著缓解患者病情，降低临床上使用β2受体激动剂的频率。沙美特罗替卡松气雾剂是一种由糖皮质激素丙酸氟替卡松和β2受体激动剂沙美特罗组成的制剂，丙酸氟替卡松能够对靶细胞的基因表达予以调控，同时在多个炎症环节发挥作用，一种各种炎性因子和炎性细胞的生成，提高β受体的敏感性，具有强大的抗炎作用，能够有效地改善肺功能，预防气道重塑，防止患者病情进一步恶化[23]。沙美特罗的作用机制与丙酸氟替卡松不一致，沙美特罗作为具有长效选择性的β2受体激动剂，其能够对细胞内的腺苷酸环化酶予以激活，进而把ATP催化转化为cAMP，使细胞内的cAMP浓度得以提高，进而保持支气管平滑肌处于长时间舒张状态[24]。此外，沙美特罗还能对中性粒细胞的活化和聚集予以抑制，同时抑制嗜酸性粒细胞、肥大细胞脱粒，减少炎症介质的释放，表现出显著的抗炎作用。近年来有相关研究指出[25]，采用沙美特罗替卡松气雾剂联合噻托溴铵粉吸入剂进行治疗，不仅使用方便，并且能够产生疗效优于单一用药的叠加效应，同时发挥出两种药物的作用，提高临床治疗效果，显著改善肺功能。

在本次研究中，采用联合治疗的观察组ACOS患者在干预治疗后的CAT、ACT评分、各项HRV指标水平、肺功能水平以及睡眠质量均显著优于仅仅采取噻托溴铵粉吸入剂进行单一治疗的对照组ACOS患者，差异有统计学意义，该结果与前面提及的结论相符合。说明了联合用药治疗ACOS能够取得良好的临床治疗效果。然本研究样本含量有限，观察时间较短，相关结论有待进一步验证。

综上所述，采用沙美特罗替卡松气雾剂联合噻托溴铵粉吸入剂对ACOS患者进行治疗，能够有效提高患者的HRV，改善患者肺功能以及睡眠质量，取得较好的临床治疗效果，值得临床上推广。