非高密度脂蛋白胆固醇与血管性认知障碍的相关性

王莎 贺龙 王东红 邹月丽 王静 霍瑞民 程利萍

(邯郸市第一医院 1神经内二科，邯郸 056002；2神经外二科；3邯郸市中心医院输血科；4河北医科大学第二医院神经内科；5邯郸市第一医院CT核磁室)

由于人们生活质量的提高及人均寿命的延长，脑血管病的患病人群正在迅速增加，这种疾病不仅可以造成神经功能缺陷，还可引起血管性认知障碍(VCI)〔1〕。根据国内最新定义，VCI是指由脑血管病危险因素、显性或非显性脑血管疾病引起的轻度认知功能损害到痴呆的一大类综合征〔2〕。目前，还没有可以使认知功能障碍可逆的治疗方法，因此，早期干预对预防认知功能障碍具有重要意义〔3〕。VCI的发展涉及多种病理机制，脂质在其中的许多阶段中起着至关重要的作用〔4〕。随着对血脂相关疾病的不断研究，非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)受到越来越多的关注〔5〕。它的成分包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、中间密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)、脂蛋白(Lp)a、乳糜微粒(CM)及乳糜微粒的残余物，其浓度是根据血清中总胆固醇(TC)减去高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)计算得出〔6〕。non-HDL-C涵盖了所有致动脉粥样硬化脂蛋白、载脂蛋白(Apo)中含有的胆固醇总和〔7〕，能更好地有助于了解致动脉粥样硬化的血脂因素。目前已有多项研究表明non-HDL-C与心脑血管疾病密切相关，但针对non-HDL-C与VCI之间相关性的研究少之又少，non-HDL-C与VCI的关系尚不明确，本研究旨在评估non-HDL-C与VCI的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象 2017年1月至2018年3月邯郸市第一医院神经内科住院的脑梗死患者126例，其中男76例，女50例。脑梗死的确诊采用了2014版的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中关于急性脑梗死的诊断标准〔8〕。纳入标准：首次发作；发病时间在7 d以内；年龄大于18岁。排除标准：严重失语者；意识障碍者；严重感觉障碍者；患有其他中枢神经系统疾病或精神病史者；还有其他影响血脂的疾病者；心搏骤停者；抑郁、阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆或其他痴呆者；颅脑外伤或神经系统相关手术史者。根据认知障碍的存在与否将126例患者分为认知障碍组(69例)和单纯梗死组(57例)。VCI的诊断标准由2018中国痴呆与认知障碍诊治指南提供〔9〕。

1.2观察项目 应用问卷调查的方法收集患者的基线临床资料，包括性别、年龄、身高、体重指数(BMI)、文化程度、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、冠心病、短暂性脑缺血发作(TIA)史、吸烟史、饮酒史等。

1.3生化指标检测 抽取晨起空腹静脉血，测定的指标包括血清TC、三酰甘油(TG)、HDL-C、LDL-C、ApoB、ApoA1、Lpa、同型半胱氨酸(HCY)浓度。以上指标通过贝克曼DXC600全自动生化分析仪进行测定。

1.4测评工具 简易精神状态量表(MMSE)：涵盖定向力、注意和计算、记忆、概念形成及语言能力。共30分，诊断标准根据文化程度不同而有所区别，文盲≤17分，受教育年限6年以内者≤20分、教育年限6年以上者≤24分为认知功能障碍。

1.5统计学分析 采用SPSS17.0软件行t检验、Logistic回归分析、线性回归及Durbin Waston检验。

2 结 果

2.1两组人口学信息和临床特征 如表1所示，单纯梗死组年龄显著低于认知障碍组(P<0.05)，饮酒史发生率显著高于认知障碍组(P<0.05)，两组性别、BMI、教育年限、高血压史、糖尿病病史等危险因素差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析显示，年龄是认知障碍的独立危险因素，见表2。

表1 两组人口学和临床特征比较

表2 影响认知障碍的Logistic回归分析

2.2两组脂质亚型比较 单纯梗死组LDL-C、non-HDL水平均显著低于认知障碍组(P<0.05)，见表3。但Logistic回归分析显示，这两种指标与VCI之间无独立相关性，见表4。

表3 两组脂质亚型比较

表4 影响VCI的脂质亚型的Logistic回归分析

2.3认知障碍组各项血脂指标与MMSE评分关系 线性回归显示non-HDL-C与MMSE评分呈显著负相关(r=-0.261，P=0.031)，但根据Durbin Waston(DW)检验结果示DW值为2.257，R2=0.068，调整R2=0.054，估计误差为4.168，表明自相关性不明确。其他血脂指标与MMSE分值则无显著相关性。见表5，图1。

表5 血脂亚型与MMSE评分线性回归分析

图1 non-HDL-C浓度与MMSE评分的散点图

3 讨 论

VCI是由各种各样的脑组织缺血性病变引起的〔10～12〕，而认知障碍可能是脑血管病最早、最常见及最微妙的表现〔13〕。VCI不同于AD的特点在于它主要导致认知能力中的执行功能下降，而且皮层下功能障碍更为明显，记忆和语言能力受损程度较轻。它在早期的临床表现常不明显，难以引起重视，当进展至痴呆时，会给家庭及社会带来沉重的经济负担。鉴于人口预期寿命的增加，迫切需要控制脑血管病的危险因素，并确定预防和治疗认知障碍的方法〔14〕。

血脂除了可以通过对血管产生影响导致认知功能受损之外，还可直接影响神经退行性疾病。在众多血脂指标中，LDL-C和ApoB一直被认为是导致动脉粥样硬化所引起的心脑血管疾病和VCI的最强致病因子。与之相比，评估Non-HDL-C的优点在于它可以通过测量血脂中所有致动脉粥样硬化粒子中的胆固醇总量来量化总动脉粥样硬化的危险性〔15〕。

中枢神经系统有独立的脂蛋白供应和循环系统，胆固醇完全通过新合成，极少从外围转移〔16〕。一方面，高胆固醇参与了脑内突触的形成，促进了认知损伤中受损神经元通路的代偿修复〔17，18〕，另一方面高胆固醇血症还参与了动脉粥样硬化的形成，这可能导致大血管和微血管疾病，亚临床〔19，20〕和临床水平〔21〕的认知功能恶化，因为长期高胆固醇血症会导致脑动脉内膜增厚，脑血管内皮功能减弱，损害大脑的新陈代谢，继而导致认知功能障碍〔22〕。除此之外，高水平的胆固醇也能促进β淀粉样肽的沉积，从而加速认知障碍的发展〔16〕。最近，多项研究报告称，喂食高能量饮食的老鼠，特别是富含饱和脂肪和胆固醇的饮食，会使血脑屏障(BBB)通透性增加从而导致认知功能障碍〔23～25〕，众所周知，BBB损伤被认为是认知障碍发生和发展的重要因素。

以往有研究表明，中年人的高non-HDL-C水平是后来发生认知障碍的潜在危险因素〔26～28〕。 一项来自于中国人群的开滦社区的研究指出，non-HDL-C是男性人群颅内动脉粥样硬化狭窄的独立危险因素〔29〕。Frontini等〔30〕发现，non-HDL-C与其他脂蛋白相比，可更好的识别亚临床动脉粥样硬化。国际动脉粥样硬化学会专家血脂异常小组〔31〕和国家脂肪协会〔32〕最近的建议也建议将非HDL-C作为主要治疗目标。Appleton等〔4〕认为，降低胆固醇可以减少脑卒中的发生，从而减少脑卒中后痴呆的发病率。

胆固醇与脑卒中、认知障碍和随后的痴呆之间的联系是复杂的，而且还没有完全被理解。鉴于人口老龄化，迫切需要找到预防和治疗认知障碍的方法。血液为基础的(非遗传的)生物标记物很重要，因为它们容易获得，相对于脑成像生物标记物更为价廉易行，与脑脊液(CSF)检查相比，对患者的创伤更小，更加适合大规模的病人筛选。而在原则上，非HDL-C代表了一种更广泛、更包容的动脉粥样硬化风险度量方法〔33〕。

此外，本研究发现，年龄是VCI的独立危险因素，这与现存的许多研究〔34，35〕结果是相一致的。众所周知，随着年龄增长引起的神经系统退行性变是导致认知能力下降的重要原因。VCI这种疾病已被广为接受并且越来越受到重视，其严重人们生活水平且加重社会负担，因此对VCI早期的预防、诊断和治疗显得尤为重要。VCI与脂代谢紊乱尤其是之间有着密不可分的联系，明确这一点有着非常重要的临床意义。

总之，通过non-HDL-C水平与VCI的相关性研究，发现VCI的危险因素不止包括传统的年龄、吸烟、饮酒、高血压等指标，也应将non-HDL-C纳入观察指标。non-HDL-C水平的升高会影响认知功能，促使认知障碍发生发展，因此临床上不仅要重视TG、LDL-C的水平，也要加强对non-HDL-C水平的管理。然而，本研究存在一些局限性：①由于纳入患者数量较少，无法进行对non-HDL-C水平的分层研究；②我们没有进行其他的相关检查(如Hachinski评分)，无法确定认知障碍的亚类型；③MMSE评分对于VCI的诊断敏感率及准确率相对较低。目前针对non-HDL-C与VCI之间相关性的研究较少，因此，仍需要大量研究来探索两者之间的关系。