奥卡西平联合拉莫三嗪对癫痫患儿NSE、GFAP水平的影响

曾芳，任晓幸，黎玉环

（郑州大学附属郑州中心医院 1.神经内科，2.彩超室，河南 郑州 450052；3.宜昌市 第二人民医院 神经内科，湖北 宜昌 443000）

癫痫好发于儿童及青少年，小儿癫痫多表现为猝然昏扑，不省人事，四肢抽搐，口吐白沫，严重情况下可影响患者的认知能力。长期、系统及合理地选择和服用抗癫痫药物可有效控制患者癫痫的发作并能保护患者认知功能[1]。目前，临床常用药物为奥卡西平，有研究指出奥卡西平对保护患者的认知能力疗效欠 佳[2]。近年来，拉莫三嗪逐渐受到国内外学者关注，认为其可通过抑制颅内兴奋性氨基酸的释放，有效抑制因电刺激、戊四氮引起的惊厥发作，从而对癫痫起到治疗作用。此外，癫痫患者脑损伤的早发现、早诊断、早治疗对预防或减少癫痫再发作及后遗症有重要意义，但癫痫发病形式的多样性、发作时间的难预测性及易患人群的特殊性，大大增加了临床对癫痫的诊断与鉴别的难度[3-4]。有研究指出对癫痫患者血液中神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE）、胶质细胞纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）进行检测可早期有效地反映其脑损伤程度，可作为癫痫早期诊断的指标[5-6]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2017年12月于郑州大学附属郑州中心医院神经内科住院的94 例癫痫患儿作为研究对象，采用随机数字表法将患儿随机分为对照组与观察组，各47 例。观察组患儿中男性25 例，女性22 例；年龄2～6 岁，平均（2.79±2.38）岁；平均病程（2.93±0.36）个月。对照组患儿中男性23 例，女性24 例；年龄2～5 岁，平均（2.75±0.36）岁；平均病程（2.87±0.49）个月。纳入标准：①符合《临床诊疗指南》中癫痫诊断标准[7]；②经颅脑CT、MRI、脑电图、脑磁图及颈内动脉注射异戊巴比妥实验确诊为癫痫；③年龄＜12 岁。排除标准：①心、肝及肾功能严重不全者；②合并恶性肿瘤、其他神经系统疾病；③对本研究中的药物过敏。本研究经医院伦理委员会批准，患儿家属均签订知情同意书。

1.2 方法

对照组患儿予以奥卡西平片（H20051518，北京四环制药有限公司），起始用量为8～10 mg/（kg·d），2 次/d，根据病情每隔1 周逐渐加量，增加幅度≤ 600 mg/次，最大量≤2 400 mg/d。观察组患儿在对照组的基础上予口服拉莫三嗪片（H20110023，英国葛兰素史克制药公司），起始用量为0.15 mg/（kg·d），1 次/d，连续服用2 周，随后加量至0.3 mg/（kg·d），1 次/d，此后根据患儿病情，每隔1 周逐渐加量至维持量1～5 mg/（kg·d）。两组患儿治疗时间均为6 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 根据患儿治疗期间癫痫发作频率对临床疗效进行评估，治疗期间未出现癫痫发作为完全控制；癫痫发作频率明显下降＞75%为显效；发作频率下降＞50%为有效；发作频率下降＜50%为无效。总有效率＝

1.3.2 脑电图 分别在治疗前后采用EEG 数字化脑电图及脑电地形图仪（南京恒腾电子科技有限公司）对患儿脑电图进行检测，调节时间常数为0.3 s，灵敏度为10μv/mm，检测5 min 患儿清醒、安静平卧位状态下的脑电地形图，记录0.8～3.8、4.0～7.8、8.0～12.8 及13.0～30.0 Hz（β）的功率，统计患儿在5 min 内的放电次数。

1.3.3 血清指标 治疗前后分别用真空采血管（不含抗凝剂）采集患儿静脉血约5 ml，充分静置后，以2 000 r/min 离心10 min，分离出血清待测，采用多功能酶标仪对血清中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、超敏C 反应蛋白（hypersensitive C reactive protein,hs-CRP）及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）进行检测。采用Wintobe 短管法检测血细胞比容（Hematocrit,HCT）。采用ELISA 法检测NSE，严格按ELISA 试剂盒（深圳晶美生物工程有限公司）说明书操作。采用ELISA 法检测GFAP，严格按ELISA 试剂盒（武汉博士德公司）说明书 操作。

1.3.4 不良反应 观察记录两组患儿出现的皮疹、发热、嗜睡及恶心呕吐等不良反应，并及时予以对症 处理。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，计数资料以率表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床资料比较

两组患儿临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患儿临床资料比较 （n=47）

2.2 两组患儿临床疗效比较

观察组患儿完全控制24 例，显效5 例，有效 6 例，无效12 例，总有效率为91.49%；对照组患儿完全控制29 例，显效9 例，有效5 例，无效4 例，总有效率为74.47%，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=10.260，P=0.001）。

2.3 两组患儿脑电图各频段功率比较

对照组患儿治疗前后脑电图δ、α 及β 频段功率比较，差异无统计学意义（t=0.035、0.744 和0.086，P=0.914、0.518 和0.971），研究组患儿治疗前后脑电图δ、α 及β 频段功率比较，差异无统计学意义（t=0.051、0.917 和0.073，P=0.844、0.698 和0.802），对照组和研究组患儿治疗前后脑电图θ 比较，差异有统计学意义（t=4.215 和7.019，P=0.013 和0.006）。两组患儿治疗前脑电图δ、θ、α 及β 频段功率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组患儿治疗后脑电图θ 频段功率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组患儿血清相关指标比较

研究组患儿治疗前后血清TNF-α、hs-CRP、Hcy、HCT、NSE 及GFAP 比较，差异有统计学意义（t=22.732、17.148、16.472、19.108、11.973和21.457，均P=0.000），对照组患儿治疗前后血清TNF-α、hs-CRP、Hcy、HCT、NSE 及GFAP 比较，差异有统计学意义（t=12.043、15.288、13.022、17.318、14.633 和20.397，均P=0.000），两组患儿治疗后血清TNF-α、hs-CRP、Hcy、HCT、NSE 及GFAP 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.5 不良反应

治疗期间，观察组患儿中出现皮疹1 例，消化道症状1 例，神经系统症状2 例，不良反应发生率为8.51%，对照组患儿中出现皮疹2 例，消化道症状2 例，神经系统症状6 例，不良反应发生率为21.28%，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=6.431，P=0.011）。

表2 两组患儿脑电图各频段功率比较 （n=47，Hz，±s）

表2 两组患儿脑电图各频段功率比较 （n=47，Hz，±s）

δ θ α β组别治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 11.03±1.23 11.12±1.15 21.18±3.12 19.00±2.87 30.69±4.29 29.95±4.12 8.41±1.20 8.32±1.23观察组 11.04±1.22 11.11±1.19 21.15±3.20 17.06±2.07 30.57±4.32 30.05±4.13 8.43±1.21 8.41±1.22 t 值 0.040 0.041 0.046 3.759 0.853 0.118 0.080 0.356 P 值 0.969 0.967 0.963 0.000 0.396 0.907 0.936 0.723

表3 两组患儿血清相关指标比较 （n=47，±s）

表3 两组患儿血清相关指标比较 （n=47，±s）

TNF-α/（pg/ml） hs-CRP/（mg/L） Hcy/（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 130.57±15.24 54.29±5.27 10.51±1.23 8.01±1.05 21.65±2.67 16.54±2.01观察组 130.71±15.31 28.64±2.63 10.89±1.19 4.91±0.51 22.31±2.54 10.83±1.17 t 值 0.044 29.856 1.522 18.206 1.246 16.832 P 值 0.965 0.000 0.131 0.000 0.216 0.000组别

续表3

3 讨论

我国小儿癫痫的发病率约为3.45%，小儿癫痫是造成儿童脑损伤的首要原因，严重影响患儿的认知功能及生活质量[8-9]。近年来，临床中采用奥卡西平治疗小儿癫痫，疗效确切，但仍难以抑制神经元的异常放电，导致癫痫的反复发作。拉莫三嗪可有效抑制颅内兴奋性氨基酸的释放，抑制癫痫发作。本研究联合两种药物对癫痫患儿治疗6 个月后，其治疗总有效率达91.49%，不良反应发生率仅为8.51%，而单纯使用奥卡西平的患儿其有效率为74.47%，不良反应发生率为21.28%。结果表明联合两种药物可有效提高癫痫患儿的疗效，同时减少治疗期间的不良反应发生率。

脑电图是评价癫痫患者病情的常用检查之一，有研究指出癫痫患儿脑电图的θ 频段功率较健康人显著增高[10]。本研究结果表明，经治疗后观察组患儿θ频段功率低于对照组，其原因考虑与联合服用拉莫三嗪相关。奥卡西平的主要作用成分为10-单羟基代谢物，可阻断Na+通道、增加K+电导和调节高电压依赖的Ca+通道，使过度兴奋的神经细胞膜得以恢复，抑制神经元异常放电，从而达到抗癫痫的作用。谷氨酸在癫痫的发病机制中发挥着关键作用，拉莫三嗪可以抑制病理性的谷氨酸释放[11]。因此两者联合使用显著增加了癫痫的疗效，在脑电图中则表现为θ 频段功率明显下降。

牛新艳等[12]研究报道癫痫发作过程中血TNF-α、hs-CRP 及Hcy 等炎症指标均升高。陈海燕等[13]报道HCT 相关的代谢异常可影响癫痫炎症变化。本研究中，经治疗后两组患儿上述各项炎症指标均有所下降，但观察组患儿下降更加明显。结果表明，联合两种药物治疗可有效减轻炎症反应，减少癫痫发作频率，降低不良反应发生率。

NSE 是神经损伤的标志物[14]。仲婷等[15]研究报道癫痫发作者血清NSE 水平增高。GFAP 是星形胶质细胞特征性标记物，星形胶质细胞过度活化可致其调节K+稳态的功能丧失，造成神经元异常兴奋和癫痫反复发作。李怡静等[16]报道癫痫患儿病情发作后血清GFAP 水平显著升高，并且与患儿药物治疗效果密切相关。宋玉成等[17]研究发现血清GFAP 水平与棘波指数呈正相关，提示癫痫放电会导致GFAP 水平表达上调，继而导致神经损伤。本研究显示经治疗后两组患儿NSE、GFAP 水平均有所下降，但观察组患儿下降更加明显，结果表明联合两种药物治疗可更好地恢复癫痫患儿脑损伤，改善患儿预后。

综上所述，奥卡西平联合拉莫三嗪可有效提高癫痫的疗效，改善机体炎症情况，减少服药期间不良反应发生率，恢复患儿脑损伤程度及认知能力，值得在临床中推广应用。