1例奥卡西平所致低钠血症的报道分析

卓 拉，温晓漪，张 永⋆

（1. 内蒙古自治区妇幼保健院药剂科，内蒙古 呼和浩特 010010 ；2. 南京医科大学附属儿童医院，江苏 南京210008）

癫痫（epilepsy）俗称“羊角风”“羊癫风”，是指由大脑神经元突发性异常放电所致短暂性大脑功能障碍引起的一种慢性疾病。其主要特征是脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性中枢神经系统功能失常[1]。目前临床上尚未彻底阐明癫痫的发病原因，一般认为此病的发生可能与患者患有脑部疾病、全身疾病、系统性疾病及遗传因素等有关。据统计，目前全球约有5000 多万例癫痫患者，我国癫痫患者约占全球癫痫患者总数的五分之一[2]。相关的研究表明，癫痫的发生与患者的年龄具有密切的相关性[3-4]。癫痫的主要发病群体为儿童和老年人，儿童癫痫的发病率为0.5% ～1%[5]。癫痫的发作类型可分为部分性/ 局灶性发作、全面性发作、不能分类的发作等。小儿癫痫的发作类型主要为部分性发作。目前，临床上治疗癫痫的一线药物有苯妥英钠（phenytoin sodium）、卡马西平（carbamazepine）、丙戊酸钠（valproic acid）、奥卡西平（oxcarbazcpine）、左乙拉西坦（lLevetiracetam）等。奥卡西平是卡马西平的10- 酮衍化物，为新型的抗癫痫药。此药于2000 年被美国食品药品监督管理局（food and drug administration）批准用于治疗癫痫。奥卡西平对大脑皮层运动有高选择性的抑制作用，对癫痫部分性发作有很好的疗效[6-7]。此药的治疗机制是：阻断神经细胞电压依赖性钠离子通道，抑制过度兴奋的神经元重复放电，减少神经冲动的突触传递。奥卡西平对血常规指标、肝功能指标的影响均较小，患者对此药的耐受性较好。此药常见的不良反应有低钠血症、头晕、头痛、复视、视力模糊、恶心、嗜睡、鼻炎、药源性流感样综合征、消化不良、皮疹等。研究指出，在所有抗癫痫药物中，奥卡西平最易诱发低钠血症[8-9]。在癫痫的初始治疗和维持治疗中使用奥卡西平均可能诱发低钠血症。若不及时调整治疗方案，奥卡西平所导致的低钠血症会持续存在[10]。应用奥卡西平所致低钠血症患者可出现面色苍白或发灰、四肢发冷、精神萎靡等表现，部分病情严重者可发生惊厥、昏迷或中枢性呼吸衰竭，也有一些患者无明显症状[11-12]。据报道，奥卡西平所致低钠血症的发生率为3% ～51%[13]，奥卡西平所致症状性低钠血症的发生率仅为5.89%[14]。近年来我院神经科收治了1 例因使用奥卡西平导致低钠血症的患儿，现将其诊疗过程报道如下。

1 患儿资料

患儿，男，3 岁零4 个月，体重15.5 kg，因“发热1 周，抽搐2 次”入住我院神经科。现病史：该患儿1 周前在无明显诱因的情况下出现发热（热峰为39℃）症状，抽搐1 次，表现为双目凝视，上肢抽动，持续3 ～5 min 后自行缓解；于外院进行抗感染治疗6 d，仍有发热，并再次发生抽搐（呈癫痫大发作样），表现为四肢抖动，口唇发绀，双眼凝视，持续时间为3 ～5 min ；肌内注射苯巴比妥、静脉推注地西泮后抽搐得到缓解。为求进一步诊治，以“癫痫”入住我院神经科。既往史：该患儿既往有多次抽搐发作史，2017 年5 月在我院被确诊患有癫痫，口服“丙戊酸钠、奥卡西平”治疗至今。入院前2 d 其在某医院进行检查，发现血钠的水平为120.5 mmol/L，其余电解质指标和肝肾功能指标均正常。给予静脉补液治疗3 d，并继续让其按原剂量口服奥卡西平和丙戊酸钠。其入住我院后病情发作时的表现为：发热、抽搐、四肢抖动、口唇发绀、双眼凝视（持续时间为3 ～5 min）。为其肌内注射苯巴比妥、静脉推注安定后，其病情得到缓解。诊断其病情为：1）部分性癫痫发作。2）化脓性扁桃体炎。3）低钠血症。用拉氧头孢（口服，0.65 g/ 次，2 次/d）对其进行抗感染治疗，用热毒宁（静脉滴注，7 mL/次，1 次/d）对其进行抗病毒治疗，用奥拉西坦（静脉滴注，1 g/ 次，1 次/d）对其进行营养神经治疗，用奥卡西平（口服，0.45 g/ 次，每天早晚各服1次）和丙戊酸钠（口服，每天服3 次，早晚各服5 mL，中午服4 mL）对其进行抗癫痫治疗。治疗后第2 天，该患儿精神一般，无抽搐发作，仍有发热、咽红表现，两侧扁桃体Ⅱ度肿大，可见少许散在脓性分泌物。对其进行血清电解质4 项检查的结果是：血钾值为3.26 mmol/L，血钠值为129.6 mmol/L，血氯值为95.4 mmol/L，血钙值为1.19 mmol/L。对其进行血常规检查的结果是：血清C 反应蛋白的水平为45 mg/L，白细胞计数为8.26×109/L，淋巴细胞百分比为25.3%，中性粒细胞百分比为49.3%，血红蛋白的水平为102 g/L，血小板计数为189×109/L。对其进行尿常规检查和大便常规检查的结果均正常。治疗后该患儿血钠的水平较第1 天有所升高，仍低于正常值。为其口服补液盐以补充电解质。该患儿7 月初在奥卡西平加量后出现血钠水平降低的情况，故考虑其发生电解质紊乱与奥卡西平加量相关。目前其仍有感染、发热的表现，需继续对其进行抗感染治疗，待其病情缓解后考虑调整抗癫痫药物的用量。在该患儿感染、发热的症状缓解后，对其进行血药浓度检查，结果显示丙戊酸钠的血药浓度为67.5 μg/mL。将丙戊酸钠的用量增至5 mL/次，3 次/ 次。将奥卡西平的用量减至0.75 g/d（每天早上服0.45 g，晚上服0.3 g）。改变抗癫痫治疗方案的第2 天对该患儿进行血清电解质检查，结果显示其血钠的水平为124 mmol/L，嘱其家长继续让其口服补液盐，并加用左乙拉西坦（口服，0.125 g/ 次，3 次/d）对其进行治疗。2 d 后该患儿情况好转出院。出院后继续让其口服丙戊酸钠（5 mL/ 次，3 次/d）、奥卡西平（每天早晚各服1 次，早上服0.225 g，晚上服0.15 g，并逐渐减量至停药）和左乙拉西坦（口服，0.125 g/ 次，2 次/d，并逐渐将用量增至0.5 g/ 次，2 次/d），让其继续口服补液盐。半个月后该患儿在我院神经内科门诊复诊，对其进行丙戊酸钠血药浓度检查和肝功检查，并依据检查结果合理调整丙戊酸钠的药量。出院后定期监测其血清电解质的水平。

2 讨论

癫痫是一种复杂的、受多种因素影响的神经系统疾病。此病的发病机制复杂且至今仍未完全阐明。癫痫的发生可能与患者应用某种药物有关，或与神经元之间的化学信号传递失衡、细胞通道改变有关，或与内分泌系统及免疫调节功能异常有关。与健康人相比，癫痫患者血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、 免疫球蛋 白M（immunoglobulin M，IgM）、CD8+T 淋巴细胞、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等指标存在明显异常[15]。mRNA 可调控生物体的基因表达，其在癫痫发生、发展的过程中发挥着重要的调节作用，这可能成为临床上诊断和治疗癫痫的新靶点[16]。我们以epilepsy 为关键词在Human MicroRNA Disease Database Version 3.2 中共检索到与癫痫、miRNA 有关的文章50 篇，涉及31 个miRNA。这些miRNA 是否参与癫痫及低钠血症的发生需要科研人员通过进一步的研究来证实。奥卡西平是一种新型的抗癫痫药，具有很好的安全性和临床耐受性。药代动力学研究表明，奥卡西平在给药后l h 内血药浓度可达到峰值（约为l mg/L），并在3 h 内降至0.1 mg/L 以下。其无肝酶诱导作用，生物利用度高（可达到96%），蛋白结合率低（仅为40%），用其治疗癫痫的效果优于卡马西平[17]。此药吸收代谢速度快的特性在治疗癫痫方面具有重要的意义。低钠血症是奥卡西平常见的不良反应。研究指出，奥卡西平所致低钠血症的发生率高达50%，且多数低钠血症患者无明显的症状。Berghuis 等[18]研究表明，奥卡西平所致严重低钠血症和症状性低钠血症的发生率分别为11.1% 和6.8%。少数服用奥卡西平后发生低钠血症的患者可出现嗜睡或昏睡、头痛、认知功能减退、恶心呕吐、腹胀、少尿、全身乏力、烦躁不安、焦虑、共济失调、步态障碍、指端麻木等表现，严重者可发生昏迷、癫痫发作频繁或癫痫持续状态。奥卡西平所致低钠血症的发生机制尚不明确。我们将奥卡西平的结构式在瑞士生物信息研究所（Swiss institute of bioinformatics）的数据库中进行靶点预测，共获得100 个相关靶点。患者在口服奥卡西平后若发生低钠血症，应首先停用此药或减少用量，并迅速为其补钠。研究表明，奥卡西平抗癫痫的机制可能是：1）阻滞电压敏感性钠离子通道，限制神经元的高频率重复点燃。2） 抑制突触后电位的兴奋性，减少谷氨酸的释放。3）作用于钾离子通道，促进钾离子的传导[19]。通过本研究我们认为，奥卡西平所致低钠血症的发生原因可能与其抗癫痫的机制有一定相关性，具体为：1）应用此药后导致渗透压感受器的敏感性和阈值发生改变。2）此药会促进神经垂体分泌加压素。简单来说就是应用奥卡西平后导致患者体内的钾离子通道增强，使钠离子通道被抑制，进而导致其血钠的水平降低。研究表明，奥卡西平所致低钠血症的发生与此药的用药剂量密切相关。小剂量或短时间内服用奥卡西平均有诱发低钠血症的可能[20]，但服用高剂量奥卡西平患者的血钠值更低[21]。Lin 等[10]研究指出，奥卡西平的用药剂量每增加1 mg，患者低钠血症的发生风险就会增加0.2%。大剂量应用奥卡西平是引起低钠血症的独立危险因素。本例患儿自2017 年5 月起服用奥卡西平进行维持治疗至今，其此药的用量约为29 mg·kg-1·d-1（起始剂量为8 ～10 mg·kg-1·d-1，最大剂量为60 mg·kg-1·d-1），用药剂量中等。因此我们认为该患儿出现低钠血症可能与其长期服用中等剂量的奥卡西平有关。本例患儿在调整奥卡西平的用量后，其血钠水平逐渐好转，三周后血钠水平恢复正常。这进一步证实其出现低钠血症与长期服用中等剂量的奥卡西平有关。我们对本例患儿进行治疗时，逐渐减停奥卡西平，用丙戊酸钠联合左乙拉西坦控制其癫痫，并让其持续口服补液盐，以纠正其低钠血症。治疗后该患儿癫痫未再发作，血钠的水平逐渐恢复正常。Beghuis 等[22]研究表明，奥卡西平对抗利尿激素的再吸收具有促进作用。Juul 等[23]研究发现，抗利尿激素受体2（arginine vasopressin receplor 2，AVPR2）基因位于Xq28 号染色体的血管加压素2 受体编码上。这些研究表明，服用奥卡西平后可能通过改变AVPR2 的表达而影响相关离子的表达，进而引起低钠血症。联合使用抗癫痫药物治疗癫痫可取得较为理想的疗效，但药物间的相互作用值得临床医生及药师警惕。Kim 等[24]研究发现，联合使用抗癫痫药物更易引起严重的低钠血症。奥卡西平与左乙拉西坦联用会增加患者低钠血症的发生风险[25]。奥卡西平与利尿剂、选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）或5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI）等药物联用，均可增加患者低钠血症的发生风险。以往的研究并未发现奥卡西平与丙戊酸钠联用会增加患者低钠血症的发生风险。这可能需要通过进一步增加样本量、扩大研究范围来明确奥卡西平与丙戊酸钠联用是否会引起低钠血症。临床实践证实，在癫痫的初始治疗和维持治疗中使用奥卡西平均可能诱发低钠血症。为了预防奥卡西平所致低钠血症的发生，在癫痫患儿使用此药进行治疗期间需注意以下事项：1）密切监测患儿血钠的水平，根据监测结果合理调整奥卡西平的用量。2）定期评估患儿使用奥卡西平后癫痫发作的程度和频率是否得到改善及是否需要调整此药的用量。3）指导患儿家长合理为患儿安排饮食，可适当为其补钠；避免让患儿进食咖啡、可乐、巧克力、浓茶等具有刺激性的食物和饮品，让其多休息，减少剧烈活动，以减轻对大脑造成的刺激，缓解大脑神经元异常放电的情况。针对服用奥卡西平后出现低钠血症的患儿，应及时减少此药的用量或停用此药，改用其他抗癫痫药物（如左乙拉西坦）进行治疗，并积极为其补钠，以防其低钠血症持续加重。

综上所述，奥卡西平作为一种新型的抗癫痫药物具有很好的疗效和安全性，但其在使用的过程中仍可能引起包括低钠血症在内的多种不良反应。因此，临床上在应用此药时要警惕低钠血症的发生，定期对患者进行血钠监测。患者在用药后若发生低钠血症，应及时通过减少此药的用量、停药换药、补钠等措施进行处理。此外，还可从基因组学、蛋白质组学等方面对奥卡西平进行再次修饰，以达到增效减毒的效果。