心脏神经节丛消融与窦性心动过缓

宋佩霖 宋芝萍 秦牧 张宇 刘旭

窦性心动过缓(SB)的发生与心脏自主神经系统(ANS)的失衡密切相关，而心脏神经节丛(GP)作为ANS的重要组成部分，是调节心脏电生理活动的重要因素之一。多个关于GP及其功能的研究提示，调节其活性可能有助于改善SB。笔者综述GP消融作为一种调节ANS活性的方法，在治疗SB中的现状。

1 SB与ANS

SB是临床上常见的心律失常之一，多见于正常人群睡眠期间或高迷走张力的人群，分为生理性 SB 和病理性 SB。正常人群中的SB可能无任何症状或危害，但一部分SB患者有心悸、乏力、头晕等不适主诉。SB 的机制目前尚不完全明确，已知可由窦房结(SAN)自身的改变(如缺血、炎症、退行性病变、变性等)及自主神经张力失衡等因素引起。迷走神经的兴奋可以提高心肌细胞膜对K+的通透性以及减少Ca2+的内流，从而引起心率减慢、心肌收缩能力的减弱、房室传导的减慢等；而交感神经的兴奋则可增加窦房结细胞的4期If内向电流、增加Ca2+内流等，进一步引起心率增快、心肌收缩能力的增强、加快房室传导等。因此对于有症状且SAN功能尚可的SB患者来说，理论上调节自主神经张力有助于改善SB以及SB引起的症状。

2 GP

自从1628年 William Harvey首次提出心脏与脑之间存在的联系后，大量关于ANS的研究提示ANS是一套复杂的调节系统[1-3]，由心脏外在及内在ANS组成[4]。其中心脏外在ANS由交感神经和副交感神经两套系统共同调节：进入心脏沿途的交感神经纤维主要起源于沿颈胸脊髓分布的自主神经节，而副交感神经节前纤维则主要起源于延髓的迷走神经背核和疑核，并沿迷走神经干下行[3]；心脏内在ANS则主要由大量的心内神经节构成，绝大部分的心内神经节聚集于心外膜脂肪垫，形成心房、心室表面的数个GP[5]，并通过交互连接的神经纤维束构成交错复杂的神经网络[6-7]。

位于GP中的神经元主要分为四种：交感节后传出神经元、副交感节后传出神经元、局部回路神经元和心脏传入神经元[6]。GP内的多种神经元之间通过复杂的神经网络相互联接，与外在ANS相整合，最终构成心脏肌电活动的神经内分泌调节系统[7-9]。

虽然近年来关于GP的研究对其分布仍未有定论，但初步可以确定，哺乳动物如犬、猪、人类等的GP在大小、形态等上略有差异，而总体分布及数量则较为相似[7,9-10]。心房、心室表面均有数个主要的GP分布。心室GP主要位于左右冠状动脉起始部、后降支、锐缘支、钝缘支的起始部及主动脉根部等处，且不同个体间分布相对变异较大。心房GP相对固定，目前被广泛承认的心房相关GP主要有五处[8,11-12]，包括：位于左上肺静脉与左房连接处的左上GP(SLGP)、左下肺静脉与左房连接处的左下GP(ILGP)、右上肺静脉与右房交界处的右前GP(ARGP)、右下肺静脉与右房交界处的右下GP(IRGP)以及位于上腔静脉与主动脉根部之间的GP(SVC-Ao GP)。

SVC-AoGP一般被视为迷走神经进入心脏的起始处。Chiou等[13]详细阐述了几个主要GP的功能及连接关系：支配心房的大多数迷走神经纤维首先经过SVC-AoGP，并随后延伸分布于其他4个心房GP及心房表面，从而支配SAN及房室结(AVN)。随后Hou等[14]通过动物实验进一步证实，其余GP之间亦存在进一步的支配顺序(图1)。右侧迷走交感干(RVG)主要通过两条通路调节SAN：RVG→ ARGP→ SAN 以及 RVG→ SLGP→ ARGP→ SAN；左侧迷走交感干(LVG)调节 SAN 的主要通路则为LVG→ SLGP→ ARGP→ SAN。同时AVN也通过多条主要通路而受到LVG 和 RVG 的调节支配：LVG→SLGP →ARGP →IRGP →AVN；LVG →SLGP →IRGP →AVN；RVG →SLGP → ARGP →IRGP →AVN。除了几条主要通路外，GP 与 SAN、AVN之间还存在着更多错综复杂的次要通路，这些通路的存在更进一步证实GP是心脏内外在ANS对心脏电生理功能进行调节的关键节点。

A:迷走交感干、GP 与 SAN 的关系;B:迷走交感干、GP 与 AVN 的关系。线的粗细分别代表影响的强弱。ARGP=右前GP,IRGP=右下GP,SLGP=左上GP,SAN=窦房结,AVN=房室结，RVG=右侧迷走神经干，LVG=左侧迷走神经干

图1迷走交感干与 ARGP、IRGP以及SLGP 对SAN 和AVN 功能的影响和相互关系[14]

3 GP消融中的定位方法

虽然心房GP的分布相对集中，但不同个体之间仍有较大差异。近年来针对GP的研究中主要应用了三种定位方法：高频电刺激(HFS)、频谱分析(SA)与解剖定位(AA)。几种GP的定位方法在研究中经常互为补充，单独应用某一种方法进行定位的研究相对较少。

从最早的动物实验开始，HFS就被用作寻找GP的方法之一[15-16]。采用HFS的几篇文献报道中[17-19]均使用了特殊的刺激仪(Micropace EPS320等)，采用频率20 Hz，电流0.1～1 mA或电压10～30 V，脉冲时限1～10 ms不等的方式进行刺激，并通过观察刺激后出现的反应来判断刺激位点是否为GP分布区域。迷走反射阳性表现被定义为出现以下几种情况中一种或多种：平均RR间期延长50%以上；一过性的窦性停搏；房室传导阻滞。反之则不会出现PR或RR间期的改变。出现迷走阳性反应的区域即定义为GP分布区域，对相应区域进行消融即可。

HFS 的优点在于可以明确找出 GP 的分布区域，具有良好的准确性和可重复性，因而目前应用广泛；但缺点在于因其刺激迷走神经，极易造成患者不适，且刺激强度越高，不适感越重，对于非全麻下的患者存在不必要的刺激；不适感也易引起自主神经张力变化，可能会对消融终点造成潜在的影响；对心房进行反复刺激可能会诱发出各种心律失常，如心房颤动、心房扑动等。

SA最早由2004年Pachon等[20]论述。其通过使用特殊计算程序结合32通道多导电生理记录仪(Pachón-TEB2002)，将腔内电信号通过快速傅立叶变换(FFT)从时域转换到频域，从而更加直接的分析腔内电信号的构成。传统的电生理记录仪只能将腔内电信号的振幅随时间变化的过程记录下来，对电位成分的识别往往依靠人工，准确性较差；但通过FFT处理后，原始波被处理成频域下可视化的频谱，即多种正弦波的集合，再经过记录时不同的滤波设定，即可实现对电位成分的自动分析。Pachon等通过使用三种常用的带通滤波器(30～500，100～500和300～500 Hz)成功记录了心房电位的不同频谱特征。

Pachon等认为，可以根据心房电位的不同频谱特征将其分成两种：一种是典型的心肌组织，表现为同质化、传导快的、频谱相对左移的频谱特征；另一种则是表现为异质化、高度碎裂、频谱右移的神经纤维分布区域。通过对腔内电位进行频谱分析，即可识别GP分布区域。

SA 的优点在于，相对于 HFS 来说患者的痛苦更小，同时具有一定的准确性；但 SA 的缺点同样也很明显，其需使用特殊的电生理记录仪及配套软件对整个心房进行标测，相较而言更加耗时，所以常需参考解剖定位，且准确性尚未得到广泛证实。因而目前SA多只用于辅助HFS等其他定位方法[18,21-22]，即在GP常规解剖位置附近进行标测或者在 HFS 阳性区域进行验证。

通过使用HFS和SA等定位方法，人们对GP分布区域的认识逐渐提高，越来越多的研究中开始采用AA(有时辅以其他定位方法)来进行经验性消融[15,23-24]。通过CARTO3TM等三维标测系统对心房进行解剖建模后，根据模型解剖结构对GP分布位置进行初步确定。Rebecchi等[25]的研究对2例血管迷走性晕厥(VVS)患者进行了右房后上、后中、后下3个位置的经验性消融。近年来单独使用经验性消融的研究较少，Rivarola等[26]针对GP使用了单独的AA，成功消融了包含Rebecchi等研究中的3个位点合并之前关于HFS、SA等的研究中确定的左房4个GP位点(ARGP、IRGP、SLGP及ILGP)。

AA 的优点在于，不需标测，节约时间，对器材要求少，患者痛苦小，而缺点在于仅依靠解剖定位经验消融则可能会增加不必要的消融点，造成更多的心房内瘢痕组织，存在增加日后房性心律失常几率的风险以及出现并发症的风险。

正因为三种目前常用的定位方法都有其优点与不足，所以常常相互结合使用。我们仍需要一个可以在准确性、便利性、安全性上达成更好的平衡的定位方法或策略。

4 GP消融与SB的相关研究

目前关于GP消融与SB的研究较少，近年来有两项研究较为详细的报道了针对有症状的SB患者的GP消融。

Zhao等[27]共计入选11名有症状的SB患者，入选标准为：有症状的SB(头晕、乏力、心悸)；发病时间5年以上；心电图或Holter确诊SB，排除标准为：年龄60岁以上；窦性停搏2 s以上；药物相关；阿托品试验阳性；校正的窦房结恢复时间>525 ms。消融中采用AA结合HFS的方法对5处GP进行定位(ARGP、IRGP、SLGP、ILGP、SVC-Ao GP)并以温控模式43°C、30～35 W，冷盐水灌注20 mg/min进行消融。消融终点为HFS不能诱发出阳性的迷走反射。在(18.4±6.2)个月的随访时间里，术后所有患者SB相关症状均得到明显改善，术后12个月的Holter显示总心搏数[ (84 307.8±6 223.4)次 vs (69 870.3 ± 6 417.0)次,P<0.001]、平均心率[(61.7±5.2)次/分vs (51.0±3.8)次/分,P<0.001]、最低心率[(47.7±6.5)次/分 vs (38.9±4.8)次/分,P=0.008]均得到了明显提升，通过时域及频域分析所得的心率变异指数较术前明显降低。最高心率相比术前则无明显改变。

Qin等[28]更进一步，对入选排除标准、消融方法、随访项目等进行了更为详尽的论述。入选了62名有症状的SB患者(头晕、乏力、心悸)，并排除了存在以下情况的患者：结构性心脏病；任何房性或室性心律失常；药物相关的SB；窦性停搏>2 s；阿托品试验阳性；校正的窦房结恢复时间>525 ms；既往房性心律失常消融史。存在植入永久性起搏器的I类适应证的患者被严格除外，并根据Zhao等的前期研究结果将所有病人分为A组(年龄小于50岁)和B组(年龄大于50岁)。消融术中采用解剖建模后单纯AA对GP进行定位，以温控模式43°C、最高40W，冷盐水灌注20～25 ml/min经验性消融5组GP位点(ARGP、IRGP、SLGP、ILGP及SVC-Ao)(图2)，持续20～30 s。消融终点为消融后心房电位<0.1 mV或(对于消融时可诱发迷走反射的位点)迷走反射不能诱出。术后3日Holter显示患者总体平均心率[(64.6 ± 6.0)次/分 vs (48.3 ± 6.1)次/分;P<0.01]、最低心率[(54.9 ± 5.8)次/分 vs (43.7 ± 6.1)次/分;P<0.01]均较消融前明显提高，术后随访12个月，心率变异指数明显降低，并保持稳定；症状明显改善，术前后SF-36量表的8项评分中，7项均明显提高，提示生存质量明显改善。随访期间A组较B组平均心率、最小心率、心率变异指数、生存质量改善均更为显著。

PA = 后前位; LSPV = 左上肺静脉;LIPV = 左下肺静脉;IVC =下腔静脉;RAO = 右前斜位;RIPV = 右下肺静脉; RSPV = 右上肺静脉;MV = 二尖瓣;LL = 左侧位; SVC = 上腔静脉; LAA =左心耳; TV = 三尖瓣; LAO =左前斜位; CS =冠状静脉窦(消融位点以白圈与黑点标示)。

图2GP消融位点的解剖建模示意图[28]

上述两项研究，随访期间除Zhao等有1例右侧股动脉假性动脉瘤发生外，无其他并发症。

根据已有的两项研究，我们可以初步得出结论，对于有症状但无起搏器植入强指征或拒绝起搏器植入的SB患者，尤其对于50岁以下患者，GP消融是一种值得考虑、安全有效的疗法。

5 GP消融中目前存在的问题

目前有关研究的随访年限仅限于1年，不能反映GP消融的远期效果。考虑到心内膜面的消融很难对GP达成完全的去神经化，是否存在远期的神经再生亦不明确。有报道显示外科迷宫术后去交感神经后存在神经再生现象[29]，提示ANS的再生可能会影响GP消融的远期效果。

6 小结

根据目前已有的研究，GP消融对于有症状的SB患者可能是一种可行的治疗方法。然而目前对于GP消融的方法、终点、远期疗效等仍存在许多的盲区和争议。有症状的SB患者中的GP消融作为一种新兴的治疗方法在推广前仍需大量的后续研究。