氟康唑氯化钠注射液中可见异物分析及控制

寇敏，宿臻，朱玉彦，于辉

(1.山东齐都药业有限公司,山东 淄博 255400；2.山东药品食品职业学院，山东 淄博 255020)

氟康唑是一种三唑类抗真菌药，由于不良反应少、治疗效果好而广泛应用于临床[1]，主要用于念珠菌病、隐球菌病、隐球菌病等疾病的治疗。目前，随着人们对用药安全理念的提高及国家药监部门抽检力度的加大，可见异物的控制已成为当务之急，而氟康唑由于微溶于水更易产生白点或白块存在于注射液中，对患者具有较大的用药隐患，因此我们通过对氟康唑氯化钠注射液的生产工艺及 “人、机、料、法、环”多过程进行可见异物控制，取得良好的效果。

1 异物产生原因分析

《中国药典》2015年版通则0904中明确规定，供试品中不得检出金属屑、玻璃屑、长度超过2 mm的纤维、最大粒径超过2 mm的块状物以及静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物、无法计数的微粒群或摇不散的沉淀，以及在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物。目前氟康唑氯化钠注射液中的可见异物主要为白块、白点、玻璃碎屑、毛发、昆虫、纤维、黑点、设备零件等。其中，白块是指有棱角、不闪光、下沉快的白色小块；白点是指无棱角、不闪光、飘荡在药液中的白色小点；玻璃碎屑是指闪光、有棱角、下沉快的玻璃碎屑[1]；昆虫指体积较小的飞虫或爬虫等生物；纤维指细长的条状或有弯曲的丝状漂浮物；黑点指黑色的、在白板对照下能明显辨认的小点；设备零件指属于生产设备的零部件如螺丝、垫片等。

基于风险管理的原则与思路，我们总结了氟康唑氯化钠注射液中可见异物可能出现的原因及控制措施，现通过“鱼骨图”的方式对可见异物产生的原因进行分析。

2 可见异物控制措施

通过图1鱼骨图分析，可以发现影响可见异物的因素较多，针对上述因素，我们逐一进行分析并制定控制措施，具体方法见表1。

图1 可见异物分析鱼骨图

项目影响因素控制措施物料原辅料氟康唑原料由于微溶于水,为避免不溶性颗粒的出现,加入配制罐前应采用适量注射用水缓慢溶解,取上清液加入配制罐中,直至完全溶解。为保证氟康唑的溶解度及稳定性,选择合适的pH值便尤为重要,过高或过低的pH值都会造成人体不适,根据中国药典对成品的规定,中间产品的pH值宜在4.0～6.0。活性炭对氟康唑的吸附作用较为明显,且受活性炭用量、温度因素的影响,故而配制时氟康唑在稀配岗位加入,而活性炭与氯化钠在浓配岗位加入。内包材清洗内包装材料如玻璃瓶、胶塞等与药液直接接触,其清洁度非常重要,而内包材大多由其他供应商供货,非厂家自产,经过贮存、运输等多次流转,由其带入可见异物的风险较大,故而内包材的清洗尤为重要。清洗过程中应注意冲洗水的压力、清洗水的指标、冲洗水口与玻璃瓶的冲齐度、超声频率、冲洗时间等重要参数,确保清洗彻底。人员操作规范洁净区工作人员应特别注意操作的规范性,如动作幅度过大可能会造成纤维异物脱落;在A级层流下裸手接触内包材可能带入毛发异物;生产过程中打开罐盖等都可能造成异物进入药液。因此,洁净区内人员应特别注意操作的规范性,养成良好的动作习惯并有高度的风险意识,减小由人员带入异物的风险。卫生生产操作人员应养成良好的卫生习惯,勤洗澡、勤理发、不化妆,避免人体脱落物进入药液中。工作服穿戴工作服脱落纤维和颗粒[2],因此应选择表面光滑的工作服,注意工作服的样式,避免脱落纤维等异物,并能有效防止人体脱落物进入环境后污染药液。灌封岗位人员应佩戴眼罩、无菌手套等方可与内包材接触,避免毛发脱落。洁净区人员应领口系紧,内衬帽遮盖全部毛发,避免毛发等可见异物带入。设备配制罐建立合理的清洁周期,生产前及结束后应定期清洁,并对清洁效果进行确认,避免配制罐因长期处于酸性或碱性条件下而分解出金属离子或块状物。配制系统应制定合理的运行参数,如过滤器材的压力值,压力过高容易导致将异物、过滤器材的脱落物强行过滤至灌装药液中,因此应建立合适的运行参数,定时检查,异常情况时及时对产品进行评估处理。灌封机合理制定灌装机运行速度等设备参数,若设定运行速度过快,造成设备衔接不到位,碎瓶产生的玻璃碎屑可能进入药液,故而应合理制定运行速度等设备参数。应建立设备点检制度,每天定期检查设备零部件的完整性,避免设备零件如螺丝、垫片等长时间震颤松动进入药液中。容器具与药品、内包材直接接触的设备、容器具应确保洁净,用前要彻底清洗和消毒[3],尽量使用不锈钢容器具,避免使用硅胶材质,防止脱落物产生。环境环境控制厂房选址应尽量选在大气含尘、含菌浓度低,无有害气体,自然环境好的区域。要远离铁路、交通要道、散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质污染以及震动或噪声干扰较大的区域[4]。空调运行过程中的压差应严格控制,新风滤网定期清洁,保证送风量及空气过滤质量,避免纤维、粉尘等进入洁净区污染药液。厂房内的关键部位应设置灭蚊蝇灯、挡鼠板等,避免昆虫等生物进入厂房。并因时制宜,夏季为蚊虫、爬虫较多的季节,门与地面交接处应设置密封条,及时关门,防止昆虫等异物进入厂房。方法管理制度生产过程应有健全的操作规程指导人员操作,清洁、消毒应有明确的周期及频率,并有防止污染的合理保存时间,并确认清洁效果。建立人员异物检出的奖惩机制,调动工人的积极性。其他储存、运输产品储存、运输温度过低可能造成溶液溶解度降低,氟康唑由于微溶于水可能会造成白点、白块的出现,因此冬季应特别注意轻拿轻放,控制产品的储存、运输温度,避免可见异物增加。

3 讨论

氟康唑治疗念珠菌性阴道炎，具有疗效好、副作用小、复发率低且服用简便等优点，值得临床优先选用[5]。使用过程中可见异物的控制尤为重要，因其直接可被医护人员与患者肉眼可见，造成的可见异物案件和索赔事件与日俱增。

氟康唑氯化钠注射液的生产只有在适宜的温湿度等环境参数下，才能有效控制粉尘、纤维等，避免交叉污染及微生物滋生。人员作为洁净区的主要污染源，容易带入毛发、人体脱落物等可见异物，因此对进入洁净区的人员应严格控制，加大培训力度，禁止佩戴容易脱落纤维的首饰及饰物等，避免纤维飘散到药液中；先进的设施设备是生产和质量控制的主体，直接影响着产品质量和可见异物情况，建立合理的巡检机制及设备点检制度能有效地减小设备零部件松动掉落进入药液的风险。

注射剂中可见异物控制是一个长期过程，直接反映着企业的质量管理控制水平及产品质量的优劣。必须加强每道工序的质量监控，提高生产工艺水平[7]，形成有效、简便的管理制度并长期严格执行。市场投诉是检验可见异物制度是否可控的手段。可见异物直接关系着产品质量和企业形象，市场上出现可见异物第一时间迅速回应，表明立场和态度，照顾客户情绪和解决医患纠纷是将事态最小化的有效方法[8]。针对市场投诉，企业必须分析造成投诉的原因并采取有效措施，举一反三的在公司内部推广可见异物控制措施，不断积累经验并形成行之有效的管理机制，把患者的健康作为首要目的，把产品质量作为企业的生命之本。