右美托咪定联合七氟醚吸入对单肺通气患者肺损伤的影响*

罗晶晶,梁 笑,皮龙辉,黄 云,谢博勇,杨冯睿

(1.湖南省澧县人民医院麻醉科 415500；2.南华大学附属第一医院麻醉科，湖南衡阳 421000)

单肺通气已广泛用于胸科手术，作为一种非生理性通气模式可导致肺通气血流比失衡和顺应性下降等病理生理改变，甚至诱发急性肺损伤[1]。研究表明，右美托咪定可降低患者术中气道压、炎性反应，在实施单肺通气时具有改善肺损伤的作用[2]。七氟醚是临床常用吸入麻醉药，可减轻单肺通气时肺部及全身炎性反应，具有气道保护作用[3]。但右美托咪定联合七氟醚吸入在单肺通气术中的肺保护效果是否更佳尚未见报道。本研究拟探讨右美托咪定联合七氟烷吸入对胸腔镜下肺叶切除术患者术中单肺通气时肺损伤的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017 年6月至2018年4 月南华大学附属第一医院收治的择期行胸腔镜下肺叶切除术患者80例，性别不限，切除的肺叶均为1个，年龄18～65岁，体质量指数(BMI) 18～30 kg/m2，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ、Ⅱ级，心功能Ⅰ、Ⅱ级，肝肾功能基本正常，戒烟时间大于或等于2周,第1秒用力呼气量与用力肺活量比大于70%，无肺部感染及肺动脉高压，术前未进行放疗、化疗，无高血压、糖尿病。采用随机数字表法分为4组(n=20)：右美托咪定组(D组)、七氟烷组(S组)、右美托咪定联合七氟烷吸入组(DS组)和生理盐水对照组(C组)。本研究获得南华大学附属第一医院伦理委员会批准，并与患者及家属签署知情同意书。

1.2方法 患者术前常规禁食、禁饮，入室后常规监测心电图、无创血压和血氧饱和度(SPO2)，开放静脉通路。麻醉诱导：依次给予0.03 mg/kg咪达唑仑、0.4 μg/kg舒芬太尼、1.5～2.5 mg/kg异丙酚、0.6 mg/kg罗库溴铵，根据手术部位插入左或右侧合适型号双腔支气管导管，经纤维支气管镜确定导管位置，接麻醉机行机械通气(通气参数：双肺通气时潮气量8～10 mL/kg，频率每分钟10～12次,吸呼比1∶2，吸入氧浓度60%～80%；单肺通气时潮气量6～8 mL/kg，频率每分钟14～18次，吸呼比1∶2，吸入氧浓度100%，呼气末正压为4 cm H2O。单双肺通气时氧流量均为1.0～2.0 L/min，维持PETCO23～45 mm Hg)，诱导后行桡动脉穿刺置管术，用于检测有创动脉压和采集血样。麻醉维持：静脉泵注4～12 mg·kg-1·h-1异丙酚,0.15 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼,间断给予0.15 mg/kg罗库溴铵。S组和DS组于诱导插管后吸入七氟醚至术毕(呼气末浓度0.5%～2%)；D组与DS组于麻醉诱导前经静脉泵注1.0 μg/kg负荷剂量的右美托咪定(10 min内输注完毕)，而后以0.4 μg·kg-1·h-1速率输注至术毕；C组静脉泵注等量的生理盐水。术中维持血压和心率平稳，使其波动幅度不超过术前水平的20%(必要时给予血管活性药物)，维持BIS值在40～60之间。术毕送至麻醉复苏室。分别于双肺通气15 min (T1)、单肺通气1 h(T2)及恢复双肺通气15 min(T3)记录气道平台压，计算肺动态顺应性；并采集动脉血样1 mL行血气分析，计算氧合指数；采集外周静脉血样，用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平；记录术中及术后肺功能异常的发生情况。

2 结 果

2.14组患者一般情况和术中情况 4组患者一般情况和术中情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.24组患者不同时间点气道平台压、肺动态顺应性和氧合指数的比较 与T1时比较，T2、T3时4组患者气道平台压明显升高，肺动态顺应性和氧合指数明显降低(P<0.05)；与C组比较，D组、S组和DS组在T2和T3时气道平台压明显降低，肺动态顺应性和氧合指数明显升高(P<0.05)；与D组比较，DS组在T2和T3时气道平台压明显降低，肺动态顺应性和氧合指数明显升高(P<0.05)；与S组比较，DS组在T2和T3时气道平台压明显降低，肺动态顺应性和氧合指数明显升高(P<0.05)，见表2。

表1 4组患者一般情况和术中情况的比较(n=20)

表2 4组患者不同时间点气道平台压、肺动态顺应性和氧合指数的比较

a：P<0.05，与T1比较；b：P<0.05，与C组比较；c：P<0.05，与D组比较；d：P<0.05，与S组比较

2.34组患者不同时间点血清IL-6、TNF-α水平比较 与T1时比较，T2、T3时4组患者血清IL-6水平及TNF-α水平明显升高(P<0.05)；与C组比较，D组、S组和DS组在T2和T3时血清IL-6水平及TNF-α水平明显降低(P<0.05)；与D组比较，DS组在T2和T3时血清IL-6水平及TNF-α水平明显降低(P<0.05)；与S组比较，DS组在T2和T3时血清IL-6水平及TNF-α水平明显降低(P<0.05)，见表3。

2.44组患者术后情况及住院时间比较 与C组比较，D组、S组和DS组术后肺部感染发生率、低氧血症发生率及术后住院时间明显降低(P<0.05)；与D组比较，DS组术后肺部感染发生率、低氧血症发生率及术后住院时间明显降低(P<0.05)；与S组比较，DS组术后肺部感染发生率、低氧血症发生率及术后住院时间明显降低(P<0.05)，见表4。

表3 4组患者不同时间点血清IL-6、TNF-α水平比较

a：P<0.05，与T1比较；b：P<0.05，与C组比较；c：P<0.05，与D组比较；d：P<0.05，与S组比较

表4 4组患者术后情况及住院时间比较(n=20)

b：P<0.05,与C组比较；c：P<0.05,与D组比较；d：P<0.05,与S组比较

3 讨 论

由于肺癌好发于男性吸烟者，本研究纳入标准包括戒烟时长和第1秒用力呼气量与用力肺活量比大于70%，排除慢性阻塞性肺疾病对研究结果的干扰。考虑到老年因素是影响肺功能的重要因素，故本研究纳入65岁以下非老年患者，排除老年因素对试验结果的影响。以往有多项研究显示，单肺通气呼气末正压为4 cm H2O时可改善患者肺通气效果且对肺损伤影响最小，故本研究单肺通气时将呼气末正压设为4 cm H2O[4-5]。

气道平台压和肺动态顺应性是反映患者机械通气下呼吸道状态常用的指标。健康成人的气道平台压为5～13 cm H2O，本研究4组患者插入双腔支气管导管双肺通气后实测值均超过13 cm H2O，与双腔支气管导管的内径较小有关。肺动态顺应性可以很好地反映肺组织实时的弹性状况，单肺通气时，肺表面活性物质丢失或失活、肺不张、肺水肿等原因可影响肺的动态顺应性[6]。单肺通气时氧合指数能及时、准确地反映肺氧合功能。本研究结果表明，与手术开始时双肺通气相比，单肺通气1 h和恢复双肺通气后，患者气道平台压明显升高，肺动态顺应性和氧合指数明显下降，单独应用右美托咪定能缓解上述呼吸学指标的改变，这与吴刘萍等[7]的研究结果相同；而单独吸入七氟烷也能缓解此改变，与FENG等[8]的研究结果相同。本研究结果首次表明给予右美托咪定同时吸入七氟烷对缓解以上呼吸学指标改变具有相加性或者协同性。

本研究结果显示，当单肺通气结束恢复双肺通气后，4组患者气道平台压、肺动态顺应性和氧合指数均未能回到T1时间点的水平。与此同时，与T1时相比，T2和T3时4组患者血清中IL-6和TNF-α水平均明显升高，此结果揭示气道平台压、肺动态顺应性和氧合指数等呼吸学指标的改变与血清中IL-6和TNF-α水平有不可分割的关系。研究表明，TNF-α可以激活IL-1、IL-6和白三烯等多种因子，进而在急性肺损伤发病过程中起重要作用[9]。体内单核细胞分泌的IL-6炎性因子一般在机体发生应激后1 h左右开始上升，体内中性粒细胞被高水平的IL-6介导激活，破坏肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞导致肺间质水肿，最终使肺功能受损[10]。

右美托咪定是选择性α2肾上腺素能受体激动剂，可通过激动分布在脑内蓝斑核的α2受体亚型，发挥中枢性交感活性抑制作用。中枢性交感活性受到抑制后，机体交感-肾上腺髓质应激反应系统的激活便受到抑制，从而减轻了机体的应激反应，一定程度上保护肺功能。此外，右美托咪定也可能通过直接抑制炎性反应或抑制自主神经活性、维持免疫系统稳定起到肺保护作用。七氟烷可通过多种机制起到肺保护作用，包括上调单肺通气患者术侧肺组织自噬相关蛋白LC3Ⅱ的表达水平[11]、抑制人体外周血液分子细胞释放IL-8和TNF-α减轻肺脏炎性反应进而降低肺泡毛细血管膜通透性[12]、上调AQP1和AQP4的表达[13]等。本研究结果显示，右美托咪定联合七氟烷吸入较单独使用的肺保护效果更佳，可能与右美托咪定和七氟烷不同作用机制的互补有关。

本研究还存在一定的局限性。首先，本研究属于临床试验，样本量较少，且为单中心试验，结果的普遍性还需要大样本的多中心试验进一步论证；其次，右美托咪定代谢时间较长，但本研究只研究了患者术中的呼吸学指标及炎性因子，未进行术后的评估，术后乃至更长时间的试验效果有待验证；最后，本研究结果仅证实了右美托咪定联合七氟烷吸入较单独使用的肺保护效果更佳，但其具体的机制有待进一步研究。

综上所述，右美托咪定和七氟烷单独使用在胸腔镜下肺叶切除术中单肺通气时具有肺保护作用，当二者联合使用时，效果会更加显著，其大样本试验及具体机制还有待未来进一步研究。