颈动脉超声造影评价益气通络方治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病合并颈动脉不稳定斑块的临床研究

王 骕，董耀荣，沈 睿，冯其茂

心脑血管疾病的高病死率和高致残率毋庸置疑，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)斑块、不稳定斑块破裂出血和继发血栓形成是心脑血管事件重要的病理基础[1]。及早识别、治疗不稳定斑块对预防不良心脑血管事件的发生具有极其重要的意义。现代医学认为，AS是以脂质代谢紊乱为基础的一种炎性、增殖性疾病，他汀类药物可降脂、抗炎、抗氧化应激和改善血管内皮功能，在AS相关心脑血管疾病防治中明显降低心脑血管事件的发生[2]。同时，他汀类药物的长期使用可产生肌损伤、肝肾损害等不良反应，尤其在大剂量使用病人及中老年病人中表现明显[3]。冠状动脉粥样硬化性心脏病属于中医学“胸痹、真心痛、厥心痛”范畴，中医学虽无颈动脉粥样硬化病名，据其临床多表现为头晕、头痛、失眠健忘、思维迟钝、肢体麻木、活动无力、言语不清等症状，故多归属于“眩晕”“头痛”“痴呆”“中风”等范畴。本课题组依据冠状动脉粥样硬化性心脏病合并颈动脉不稳定斑块的复杂发病机制特点，基于其“心肾气血、脉络痰瘀”等复杂病机要素及诸法并施、“组和而治”的临床思维，凝练出益气通络方，以达补气益肾、化痰散结、行气宽胸、活血通络之功。前期研究证实，益气通络方在治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病方面已经取得了较好的疗效。超声造影(CEUS)对于检测活体颈动脉斑块内的新生血管有很高的敏感性，而且具有定量评价的功能[4]。超声造影评价颈动脉粥样斑块拥有实时成像、操作相对简便、无辐射等优点，可相对客观地评价颈动脉粥样斑块内新生血管。本研究旨在采用超声造影技术评价益气通络方干预冠状动脉粥样硬化性心脏病合并颈动脉不稳定斑块的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年9月—2017年9月在上海市中医医院就诊的冠状动脉粥样硬化性心脏病合并颈动脉粥样硬化斑块的病人60例，冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准参照2010年《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》[5]；中医证型标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]和《中医内科学》[7]。纳入经冠状动脉造影或冠状动脉CT确诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病；颈动脉超声检测有斑块，颈总动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)≥1.0 mm，斑块回声以低回声(低于周围血管外膜，无声影)、混合回声(斑块内可见低回声区、高回声区及无回声区)为主的不稳定斑块；中医辨证分型为气虚痰瘀证；年龄18～80岁；自愿接受临床试验并签署知情同意书。排除年龄在18岁以下或80岁以上者；合并急性脑出血、严重心律失常、心力衰竭、急性冠脉综合征(ACS)、酮症酸中毒病人和患有自身免疫性疾病以及长期吸烟史病人。将病人分为治疗组32例和对照组28例。所有受试者(编号1～60)按随机数字表法进行分组，从随机数字表任一行开始，按序查找，凡小于或等于60的数标记，查够32个数；将与这32个数对应编号病人列为一组，余下病人查够28个数，将与这28个数对应编号病人列为一组(查表中重复数字舍去)。治疗组年龄(67.50±9.46)岁，病程(3.32±1.46)年；对照组年龄(69.50±8.43)岁，病程(2.69±1.23)年。两组性别、年龄、病程等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组2例病人因失去联络和不配合试验相关检查而视为脱落病例。两组一般资料比较详见表1。

表1 两组一般资料比较

注：ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂；ARB为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂；CCB为钙离子拮抗剂

1.2 治疗及检测方法

1.2.1 给药方法 对照组予西药常规治疗，适当休息，戒烟，低盐、低脂饮食，减轻精神负担，教育指导，基础药物治疗采用《冠心病诊断与治疗指南》[8]所推荐的标准治疗方案，包括但不限于抗血小板类药物、降血压类药物、硝酸酯类药物、他汀类药物等。降脂药物规定为可定5～10 mg或阿托伐他汀钙(立普妥)20～40 mg口服，每晚1次。治疗组在对照组的基础上加服益气通络方(免煎颗粒剂，广东一方制药公司)，每日1剂，开水冲泡300 mL，早晚各1次150 mL温服，组方：黄芪30 g，桃仁15 g，川芎12 g，土鳖虫12 g，三棱15 g，桂枝12 g，枳壳12 g，生蒲黄15 g，生牡蛎30 g，半夏9 g，夏枯草12 g，瓜蒌15 g，薤白15 g，鹿角片9 g，淫羊藿20 g，熟地15 g。两组疗程均为6个月，治疗组及对照组禁止使用与本病治疗相关的其他中药制剂。

1.2.2 超声检测 采用意大利百胜公司生产的MyLab twice型彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头，探头频率3～8 MHz。病人呈仰卧位，颈部肌肉自然放松，头轻微偏对侧，充分暴露颈部检查区域。常规超声多切面观察并记录颈动脉IMT、斑块长径、最厚径、表面形态及内部回声情况。

1.2.3 颈动脉超声造影方法 病人取仰卧位，头部略向对侧倾斜，充分暴露颈部。沿颈动脉由下向上进行纵向和横向扫查，右侧从头臂干分叉处，左侧自主动脉弓起始处开始，观察双侧颈总动脉体部、分叉处、颈内动脉及颈外动脉颅外段，记录斑块大小、数目、部位及回声强度。在清晰显示斑块二维图像后，进行局部放大，进入随机内置实时造影匹配成像技术(CnTI)造影模式。嘱病人平静呼吸，选用20G注射针于病人肘静脉内快速注入造影剂注射用六氟化硫微泡1.2 mL，尾注0.9%氯化钠注射液5 mL冲管，对比造影剂增强斑块内滋养血管的回波信号，观察斑块内新生血管的强化和消退情况，持续观察3 min，并同步动态记录造影过程图像于超声仪器硬盘中。采用声学定量分析软件(SonoLiver)对图像进行分析，获得的数据主要包括颈动脉斑块病灶内新生血管的超声造影上升时间(rise time，RT)、平均渡越时间(mean transit time，mTT)及峰值强度(maximum intensity，iMAX)，输出DVP曲线图。如病人双侧颈动脉均接受超声造影检查，两次造影之间至少间隔15 min。检查结束后再对动态图像进行分析。

1.2.4 血脂检测 分别于治疗前及治疗后6个月进行血脂检测。抽血前3 d禁高脂饮食，禁食12 h后抽取静脉血，测定低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)。

2 结 果

2.1 两组治疗前后颈动脉IMT、斑块面积比较 治疗前两组颈动脉IMT值及斑块面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组IMT值较治疗前及对照组下降(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后IMT、斑块面积比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.2 两组治疗前后iMAX、RT、mTT比较 治疗前后两组mTT值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组iMAX值较治疗前下降(P<0.05)，RT值较治疗前上升(P<0.05)。治疗后两组iMAX、RT比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3、图1。

表3 两组治疗前后iMAX、RT、mTT比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与治疗组治疗后比较，2)P<0.05

A为治疗前，B为治疗后，箭头所示斑块基底部增强幅度显著降低

2.3 两组治疗前后血脂水平比较 治疗前两组LDL-C、HDL-C、TC、TG比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组LDL-C、TC、TG较治疗前均下降(P<0.05)，HDL-C较治疗前升高(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血脂水平比较(±s) mmol/L

与本组治疗前比较，1)P<0.05

3 讨 论

冠状动脉粥样硬化性心脏病是由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。其病变机制为冠状动脉内皮受损后，巨噬细胞或平滑肌细胞吞噬氧化低密度脂蛋白(LDL)产生泡沫细胞，泡沫细胞坏死形成粥样物质，后者不断堆积形成粥样斑块，导致冠状动脉狭窄[9]。颈动脉粥样硬化是AS的典型特征，是观察动脉粥样硬化性改变的窗口[10]，而颈动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化也有非常紧密的关联，Kotsis等[11]研究发现，通过检测颈动脉粥样硬化和判断其程度，可预测冠状动脉粥样硬化，间接评价冠状动脉病变的存在和严重程度，因此，斑块的形成在一定程度上可反映血管病变及程度[12]，其中，不稳定斑块破裂是引发急性心脑血管事件的主要原因[13]，对其评价有重要意义。

超声造影当前应用于诊断与评估动脉粥样硬化性疾病，能观察斑块的灌注情况，了解斑块内新生血管[14]，可以用来评价抗动脉粥样硬化药物的疗效[15]。超声造影可清晰显示颈动脉斑块的大小、形态、斑块边缘和残余管腔，尤其显示斑块内新生血管，评价斑块稳定性。斑块内的新生血管与动脉粥样硬化斑块的形成和发展紧密相关，超声造影可显示新生血管，并可使用软件对其进行定量分析[16]，但目前实际操作中超声造影定量分析受操作者和受检者两方面因素的影响，操作者方面的因素包括使用的仪器、参数的设定、推注的速度、造影剂用量等，受检者方面的因素包括全身血液循环状态，造影剂在不同病人体内的浓度等，为尽可能避免上述影响，本研究采用半定量和定量分析相结合，采用了iMAX与RT、mTT相结合的参数。SonoLiver软件中RT是以灌注曲线开始上升前的起点计算，能客观反映真实的时间参数[17]，其中RT为造影剂到达病灶所需时间，与病灶血供丰富程度有关。本研究中，治疗组治疗后RT高于对照组，这可能与斑块内部及基底部的炎性毛细血管扩张及新生毛细血管床的变化量有关，RT的延长结合斑块增强幅度的减弱，可以间接说明斑块的内部及底部的毛细血管的扩张程度得到了抑制，新生的血管床得到了控制，可以认为斑块血管床的总截面积降低。mTT为病灶从开始增强至峰值强度下降一半所需的时间，与病灶内造影剂廓清快慢有关。本研究表明，两组mTT比较差异无统计学意义，这一点与课题设计时的推测不一致，考虑在增加样本量后可能会出现具有统计学意义的结果，希望能够在下一步的研究中得到证实。iMAX是病灶内血流灌注的最大强度，是一个综合性的指标，本研究以颈动脉管腔内的造影剂的iMAX为100%，观察斑块与本底的对比，结果显示，治疗组iMAX低于对照组，差异有统计学意义，iMAX可以反映斑块整体的毛细血管床的丰度，当iMAX降低时，可以证实斑块血供强度是减弱的，可能和斑块的毛细血管床的扩张程度以及丰富程度相关。

研究发现他汀类药物除可以降脂外，同时还能够减少斑块内的血管新生，达到稳定斑块的作用[18-19]，但长期使用他汀类药物会引起肌损伤、肝肾功能损害等不良反应，同时存在疗效有限的问题。近期临床上中医治疗颈动脉硬化斑块已成为研究热点，中医药治疗疗效显著，相对他汀类药物引起的不良反应更具安全性。

中医经典文献中没有颈动脉粥样硬化斑块的记载，根据症状，多涉及“胸痹”“真心痛”“眩晕”“中风”等病证。本病主要表现为本虚标实，虚实夹杂，本虚为气虚、阴伤、阳衰，心脾肝肾亏虚，功能失调，心脉失养；标实为寒凝、血瘀、气滞、痰浊，其中以气虚痰瘀证较为突出。在临床实践中发现，本病多为心肾气血、脉络痰瘀等多种病机要素相互夹杂的复杂病机，针对本病病机的复杂特点，本研究根据临床经验设计了益气通络方，方中黄芪为君药，补益心气，以助心阳；桃仁、川芎、三棱、土鳖虫、生蒲黄活血化瘀、散血定痛；半夏、瓜蒌、薤白、桂枝、枳壳通阳散结，行气祛痰；生牡蛎、夏枯草散结消肿；鹿角片、淫羊藿、熟地黄温补肾阳，滋阴补血。全方标本同治、攻补兼施，共奏益气温阳、活血通络、祛瘀化痰、软坚散结之功，使气血补益而无滋腻之虑，活血理气而无伤血耗气之弊。以上药物的药理作用，可能是通过改进心肌细胞代谢、血管内皮细胞功能、脂类代谢，从而起到稳定颈动脉斑块、调节血脂的作用。

杜文婷等[20]研究发现瓜蒌薤白半夏汤结合西药常规治疗能够减缓冠状动脉粥样硬化性心脏病合并颈动脉斑块病人血管硬化的发展，有改善中医证候、调节血脂等疗效。胡欣妍[21]研究发现血府逐瘀汤合枳实薤白桂枝汤可明显改善不稳定型心绞痛病人症状，降低血脂水平，使颈部不稳定斑块数目减少、消失或逆转成为稳定斑块。陈文强等[22]采用补肾活血化痰法治疗颈动脉粥样硬化斑块，能明显改善颈动脉斑块病人的中医证候以及斑块特征。夏丽女等[23]通过研究发现，阿托伐他汀联合补阳还五汤补气活血治疗颈动脉粥样硬化疗效显著。贾爱明等[24]通过研究发现，采用益气祛痰化瘀解毒法治疗颈动脉易损斑块可降低易损斑块颈动脉IMT、斑块面积、斑块积分。与同行研究相比，益气通络方具有独特疗效及优势：在治法上，众医家选用补肾祛瘀化痰、健脾化痰散结、疏肝豁痰化瘀、活血潜阳、清热解毒、益气活血解毒等治疗方法，都能取得一定的疗效。但呈现出治法较为单一的现象，而本病为复杂病机，目前尚未有能全面概括本病病机特点的治法理念，针对本病的复杂病机特点，本课题组提出：“心肾气血、脉络痰瘀”等多种不同病机要素为一炉、诸法并施。在组方上，用药全面，选用大量现代药理证实具有降脂、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集的类他汀中药[25]并同时引入中医“和”之道，应用“致中和”“和其不和”“和而不同”等理念，“组和而治”的临床思维，使人体脏腑阴阳气血达到“和”的状态。

本研究结果证实，治疗后治疗组iMAX降低程度、RT延长程度较对照组明显，表明益气通络方联合西药常规治疗可以限制冠状动脉粥样硬化性心脏病合并颈动脉不稳定斑块的发展，调节血脂水平，稳定颈动脉粥样硬化斑块。本方曾用于治疗严重冠状动脉粥样硬化性心脏病气虚血瘀证病人疗效确切[26]，不足之处在于本研究样本相对较少，观察时间有限，有待于进一步研究证实。