联合抗疟药治疗红斑狼疮对其生存率的影响*

王 帆，冯学兵，孙凌云

南京大学医学院附属南京鼓楼医院 风湿免疫科，南京 210008

系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus，SLE）是一种病死率较正常人群高4倍的多系统自身免疫性疾病[1]。尽管糖皮质激素和免疫抑制剂的使用已经显著改善了SLE患者的预后，但疾病的复发和长期使用这两类药物的副作用仍然使得该病患者死亡率较高。

抗疟药物被用于治疗SLE的历史已有数十年，羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）和氯喹（chloroquine，CQ）均为抗疟药物，现以抗疟药统称，是目前治疗SLE的基础用药。抗疟药通过调节免疫机制，有改善生存质量[2]、预防器官损伤[3]、降低胆固醇[4]和抗血栓形成[5]等作用。目前对抗疟药的研究多见于欧美研究者，我国临床上抗疟药对SLE患者长期预后的作用还有待进一步分析。本文回顾性收集住院患者资料，以是否使用抗疟药分组，进行大于15年的长期随访，比较两组生存率，为我国SLE患者的抗疟药使用提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

通过电话、门诊和住院部随访了自1999年1月1日~2009年12月31日首次在我院风湿免疫科住院的SLE患者，最终的生存状态截止至2015年4月，如患者失访则被排除在研究之外。所有病例符合1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准。

将此SLE病例分两类：常规治疗组和常规治疗基础上联用HCQ或CQ的抗疟组。

1.2 观察指标

调阅符合入组时间的患者的住院病历，使用HCQ或者CQ的患者为使用抗疟药组，没有使用HCQ或CQ的患者为未使用抗疟药组。记录患者的入院时间、诊断时间、病程、入院年龄、性别、随访时间、生存状态。若死亡则死亡时间为随访终点。病情评估使用SLE疾病活动性指数（SLEDAI）[6]表示病情活动度，使用SLE国际临床协作组（SLICC）/美国风湿病学会（ACR）损伤指数（SDI）[7]评估脏器损害。按照研究项目记录患者脏器和系统受累情况[8]：①皮肤黏膜：皮疹、黏膜溃疡、皮肤血管炎、脱发、指端血管梗死、血管性水肿等；②骨骼肌肉：关节炎、肌炎、肌痛；③神经精神：头痛、脑血管炎、脑血管病、脱髓鞘综合征、脊髓病、小脑共济失调、精神病等；④心脏呼吸：心肌炎、肺间质病变、肺泡出血/血管炎、心衰、心律失常等；⑤消化系统：腹膜炎、腹水、肝功能异常、肠系膜血管炎、狼疮性胃肠炎等；⑥眼部：角膜炎、视网膜炎、视神经炎；⑦肾脏：蛋白尿、血尿、血清肌酐上升、肾小球滤过率异常等；⑧血液系统：溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少。

记录患者自身抗体是否阳性：抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗磷脂抗体。记录患者用药情况，包括激素、环磷酰胺和其它免疫抑制剂（如来氟米特、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、酶酚酸酯、他克莫司、环孢素等）。

1.3 统计学处理

用GraphPad Prism 5.0软件作数据处理。生存分析用SPSS17.0软件进行Kaplan-meirer法绘制生存曲线，生存率的比较用Log Rank检验。计量资料用均数±标准差（s）表示，均数比较使用 t检验；计数资料采用例数与百分数（n，%）表示，率的比较使用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基本信息

共入组SLE患者200例，其中使用抗疟药的106例，未使用抗疟药的94例，见表1。使用抗疟药组平均年龄33.0±10.4岁，入院时平均病程4.4±7.2年，女性有100例，占94.3%；而未使用抗疟药组平均年龄36.8±10.9岁，较使用组年龄稍长，入院时平均病程4.8±6.2年，女性有88例，占93.6%。两组患者性别、病程、疾病活动度的SLEDAI评分、器官损伤评分SDI等无统计学差异。使用抗疟药组皮肤黏膜受累者所占比例较高，共72人，占67.9%；未使用抗疟药组皮肤黏膜受累者所占比例较低，共39人，占41.5%。在神经精神、心脏呼吸、消化系统、眼部、肾脏及血液系统等受累方面，两组无统计学差异。两组在自身抗体谱：抗dsDNA抗体、抗Sm抗体和抗磷脂抗体并无不同。两组在用药方面：使用激素、环磷酰胺、其它免疫抑制剂的比例也无统计学差异。

2.2 生存分析

使用抗疟药组至随访时止，共有10人死亡；未使用抗疟药组死亡21人。对两组患者进行生存率比较：使用抗疟药组 1、3、5、10、15 年生存率分别为97.1%、93.3%、93.3%、91.9%、91.9%； 未使用抗疟药组，上述年份的生存率分别为90.4%、85.1%、80.9%、77.4%、74.1%。两组生存曲线见图1，生存率存在统计学差异（P=0.01）。提示抗疟药对SLE患者有保护作用，能提高生存率。

表1 两组患者基本信息比较±s，n（%）]

表1 两组患者基本信息比较±s，n（%）]

项目 使用抗疟药（n=106）未用抗疟药（n=94） t/χ2 P年龄/岁 33.0±10.4 36.8±10.9 2.53 0.01性别（女） 100（94.3） 88（93.6） 0.05 0.83病程 4.4±7.2 4.8±6.2 0.48 0.63入院 SLEDAI 14.2±7.9 13.8±8.8 0.35 0.72入院 SDI（≥1） 1.3±0.6 1.7±0.8 1.57 0.12皮肤黏膜受累 72（67.9） 39（41.5） 14.10 0.00神经精神受累 4（3.8） 7（7.4） 1.29 0.26心脏呼吸受累 25（23.6） 32（34.0） 2.67 0.10消化系统受累 27（25.5） 21（22.3） 0.27 0.60眼部受累 0（0.0） 1（1.1） 1.13 0.29肾脏受累 64（60.4） 64（68.1） 1.29 0.26血液系统受累 49（46.2） 39（41.5） 0.45 0.50抗 dsDNA（+） 48（45.3） 35（37.2） 3.01 0.22抗 Sm（+） 33（31.1） 25（26.6） 1.59 0.45抗磷脂抗体（+） 13（12.3） 8（8.5） 1.42 0.49激素 105（99.1） 92（97.9） 0.47 0.49环磷酰胺 72（67.9） 61（64.9） 0.21 0.65其它免疫抑制剂 12（11.3） 7（7.4） 0.87 0.35

图1 两组SLE患者生存率比较

3 讨 论

2007年欧洲风湿病联盟（European League A-gainst Rheumatism，EULAR）专家共识认为，HCQ 为治疗SLE的基础用药。本院200例首次入院且未失访的SLE患者，随访时间长达16年，结果显示，使用抗疟药的患者1年和3年生存率分别为97.1%和93.3%，而未使用抗疟药患者，1年和3年的生存率分别为90.4%和85.1%；1年和3年的短期生存率使用抗疟药组有上升趋势；5、10、15年的长期生存率，使用抗疟药组和未使用抗疟药组的分别为93.3%、91.9%、91.9%和80.9%、77.4%、74.1%；比较两组总生存率存在统计学差异（P=0.01）。因此，HCQ和CQ两种抗疟药在长期治疗中可以改善SLE患者生存率。

HCQ和CQ均为4-氨基喹啉衍生物抗疟药。CQ的侧链为乙基，HCQ的侧链为羟乙基，其毒性较CQ低，临床上选用亦多。HCQ口服给药后大部分经胃肠道吸收，体内分布广泛，如皮肤、视网膜色素上皮、肝脏和脾脏等，可通过胎盘，在人体半衰期5～40天，需4～6个月达到稳态，最后由肾脏排出。

两药为弱碱性分子，通过增加细胞内室的pH值来干扰吞噬功能，破坏自体抗原（亲和力低）的选择性递呈，但不影响外源性抗原[9]。除了改变抗原递呈，两药还可能阻断T细胞在有丝分裂原或同种抗原刺激下的增殖反应。多项实验数据显示，抗疟药对细胞因子［白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-6、IL-17、IL-22、干扰素 α（IFNα）和 γ 和/或肿瘤坏死因子（TNFα）］产生抑制作用[10]。有关 HCQ与细胞凋亡关系有两种说法：HCQ已被证明能诱导外周血淋巴细胞凋亡[11]；但一些实验结果表明，HCQ对淋巴细胞具有抗凋亡作用。在SLE患者中，这种抗凋亡作用似乎与其干扰巨噬细胞和其他抗原呈递细胞中的抗原加工有关[12]。其他作用机制包括抑制DNA聚合酶或抑制磷脂酶A2的活性。最近有这样一种观点，即在SLE中HCQ的关键活性可能是对toll样受体 （Toll-like receptor，TLR）激活的抑制。TLRs是与先天免疫有关的受体，似乎在包括SLE在内的自身免疫疾病中具有特别重要的作用[13]。TLRs最早是以其区分微生物大分子和宿主组织的能力而闻名，从而快速激活先天免疫系统。然而，近年来越来越明显的是，某些特定的宿主分子，特别是核酸，可以作为内源性TLR配体，可能促进对受损组织的反应。酸性溶酶体环境有利于核酸与细胞内TLR的结合。如前所见，HCQ抑制细胞内定位的TLRs（如 TLR3、7、8、9）的信号依赖的内质体酸化。在过去的十年中，HCQ和CQ对TLRs与核酸配体相互作用的抑制作用已经得到证实。Leadbetter EA等[14]在转基因小鼠模型中已经证明，激活的淋巴细胞产生类风湿因子需要激活TLR9。在这项研究中，CQ通过抑制内质体中TLR9来阻断类风湿因子的产生。Sacre K等[15]研究表明，接受HCQ治疗的SLE患者的浆细胞样树突状细胞在TLR-9和TLR-7激动剂刺激下不能产生IFNα和TNFα（这些细胞组成性表达 TLR9和 TLR7）[15]。最后，正如 Lafyatis R 等所强调的[13]是，HCQ 体内浓度（高于 1 000 ng·mL-1）与随后的SLE发作频率降低相关[16]，与能够在体外阻断细胞内TLR的浓度范围相同[14]。

在本研究中，使用抗疟药的患者皮肤黏膜受损的比例较高，这与该类药物对皮肤病变有确切疗效有关，故SLE伴皮损患者更倾向于使用抗疟药。在两组患者中，未使用抗疟药组的年龄稍长，此为本研究的选择偏倚，但是长期的观察性队列研究对疾病的分析也很重要，因为SLE患者是一组异质性人群，这样的研究反而比随机对照筛选出的均一性的人群更符合实际，也更接近于临床用药实际[17]。本研究表明，使用抗疟药组的 1、3、5、10、15 年生存率均比未使用抗疟药组要高，且差异有统计学意义。该结果与多项国际研究结果一致：一项平均随访41.8个月的多民族（包括高加索人、非裔美国人、墨西哥人等）的研究显示，使用HCQ可以提高生存率[2]。另一项在西班牙开展的历时15年的研究表明，服用HCQ者累计生存率显著高于未服用者[18]。其它有关抗疟药治疗SLE的研究还证实，HCQ能减少新发脏器损害[19]，减少感染发生率[20]，降低胆固醇[4]以及抗血栓形成[5]。相比于国外较全面的研究，我国抗疟药对SLE患者的保护作用的研究还较少，观察疗效的时间较短，只在14天左右[21]，较长的可达7个月[22]，且多为疾病活动性评估，长期随访的预后判断资料很少。

综上所述，抗疟药（包括HCQ和CQ）对我国的SLE患者有保护作用，可以改善患者的长期预后，但必须承认，本研究为单中心回顾性研究，有一定的局限性，未来需进一步开展前瞻性、随机对照的大样本量研究，提供更有力的证据支持。