胆囊转移性恶性黑色素瘤伴结石误诊为息肉1例

胡英男，徐菁铭，吴 靖，傅永清，周 剑，黄 捷

1 临床资料

患者女性，70岁。因右上腹胀痛不适3 d，于2018年10月31日入院。患者3 d前因饱食油饼后夜间自觉右上腹胀痛不适，呈间歇性，伴有呃逆、反酸、嗳气。无肩背放射痛，无黑便，无发热等。于当地医院行B超检查，示胆囊内偏低回声团，首先考虑腺瘤。既往体质良好，3年前曾因右足跟黑痣行浅表肿物切除术，病理诊断恶性黑色素瘤。辅以达卡巴嗪化疗，定期复查血清指标及胸部CT等，未见明显转移征象。无吸烟史及饮酒史，无家族性肿瘤病史。体格检查：神志清，体态偏胖。全身皮肤及巩膜无黄染，浅表淋巴结未及明显肿大。心肺无异常。全腹部平软，轻压痛，无反跳痛，无腹肌紧张，肝脾肋下未及，未扪及明显包块。墨菲征阴性。右足跟可见陈旧性手术疤痕。CYFRA21-1 3.37 ng/mL，总胆固醇6.73 mmol/L。血常规、余肿瘤类指标、凝血四项等未见异常。上腹部平扫加增强CT，胆囊体部见一结节影，直径约2 cm。增强扫描明显强化，胆囊边界清晰。肝、脾、胰腺及腹腔内淋巴结未见明显异常（图1）。诊断为胆囊内占位，考虑胆囊息肉。静吸复合麻醉下行腹腔镜胆囊切除、肠粘连松解术。术中见胆囊略水肿，与周围组织黏连，胆囊三角区欠清。胆总管不粗。右上腹网膜粘连明显。切除胆囊，冰冻病理示胆囊恶性肿瘤，首先考虑神经内分泌肿瘤（图2）。病理诊断为胆囊转移性恶性黑色素瘤，胆囊结石。大体标本（图3）：胆囊体部见一肿块1.5 cm×1.2 cm×0.8 cm。另见游离肿块2.2 cm×1.3 cm×0.8 cm。镜下（图4）：肿瘤细胞圆形，排列成巢团状，细胞中-重异型，核仁明显，核分裂像多见（＞20个/10 HPF），肿瘤细胞部分胞浆淡染，可见黑色素沉着，肿瘤浸润胆囊壁全层至浆膜下。胆囊颈切缘阴性，胆囊颈淋巴结1枚呈反应性增生。免疫组化染色结果（4）：P53（10%+）、Ki-67（30%）、CKpan（-）、CK7（-）、P40（-）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、LCA（-）、MLH1（+）、PMS2（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、HMB-45（+）、MelanA（+）、HER-2（-）特殊染色结果：Perls（-）。术后随访3个月，患者身体状况良好。

图1 增强CT示胆囊体部见一结节影，直径约2 cm，胆囊边界清晰。肝、脾、胰腺及腹腔内淋巴结未见明显异常。诊断胆囊内占位，考虑胆囊息肉

图2 肿瘤细胞大小一致，呈现小梁状或腺管样排列为主，染色质细，未见明显核仁（HE100×）

图3 胆囊稍水肿，腔内少量泥沙状小结晶，体部见一肿块1.5×1.2×0.8 cm，另见，游离肿块：2.2×1.3×0.8 cm

图4 肿瘤细胞圆形，排列成巢团状，细胞中-重异型，核仁明显，核分裂像多见（＞20个/10HPF），肿瘤细胞部分胞浆淡染，可见黑色素沉着（HE 100×）

2 讨论

恶性黑色素瘤是源于神经嵴黑色素细胞的恶性变，是一类侵袭力极强的高度恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤的0.18%[1]。目前，其发病率逐年增加，年增长率约为 3%～5%[2]，中老年人多见。常发生于皮肤黏膜的任何部位，多见于下肢足部，表现为广泛转移到软组织、肺、脑和肝等全身各个脏器为特征[3]。黑色素瘤仅有2%～4%的患者发生胃肠道系统转移，在此类患者中约15%伴有胆囊转移[4]。而胆囊转移性疾病中，黑色素瘤约占50%～65%[5]。胆囊作为恶性黑色素瘤转移的靶器官之一，极少作为孤立的转移脏器存在，往往是其广泛转移的一部分，确诊时已是疾病后期。这使得胆囊转移性恶性黑色素瘤的诊断更为复杂。

胆囊转移性恶性黑色素瘤罕见，缺乏典型的临床症状及体征。少数患者生存期内未出现异常症状，临床上以急性胆囊炎最常见，其次是胆道梗阻导致胆管炎和黄疸，瘘管形成和胆道出血也会发生[6]。主要表现为右上腹突发性疼痛难忍，并放射至肩背部、腹胀纳差、恶心呕吐、发热，体检右上腹压痛及墨菲征阳性等。本例患者以腹胀不适为著，疼痛感不明显，无放射痛，无发热，墨菲征阴性。与胆囊息肉表现相似，这也是误诊的原因。恶性黑色素瘤无特异性指标，miRNA 标记物等仍需研究验证[7]。该患者CYFRA21-1 、总胆固醇稍高，可能与其年龄及喜嗜油腻食物相关。

该病常用的影像学检查包括B超、CT和MRI。B超因简单易行安全性高，且能直接显示胆囊内肿物或息肉大小、形态、血流状况及有无伴有胆囊结石等，成为本病首选的筛查手段。胆囊腔内转移性病灶通常直径＞1 cm且附着于胆囊壁，一般呈现单发息肉样、多发扁平或浸润性表现。本例B超示胆囊壁上呈单发息肉隆起样病变，直径＞2 cm，考虑腺瘤可能。CT检查准确定位病灶的位置及转移情况，且对实质性器官状况作出评估，有助于术前制定手术方案。本例CT检查提示胆囊内占位，未见邻近脏器及淋巴结转移征象。一般来说，恶性黑色素瘤MRI上表现为T1WI高信号，T2WI低信号[8]。但疾病晚期黑色素细胞降低或伴有出血、坏死等因素，MRI呈现不典型情况。Furumoto等[9]曾报道1例转移性恶性黑色素瘤，MRI表现为T1WI低信号，T2WI高信号，提示疾病晚期可能。另外，PET-CT由于价格昂贵而不常使用，但对于微小病灶的探查、疾病早期的诊断以及全身转移性病变具有独特的作用，不应被忽视。术中冰冻病理有错误可能，与本文术中冰冻病理提示神经内分泌肿瘤报道一致。总之，本病术前及术中难以确诊。胆囊恶性黑色素瘤的诊断最终依靠病理及免疫组化结果，但病灶仍不易辨别原发性或转移性。

目前，胆囊原发性恶性黑色素瘤公认的诊断标准[10]为局限于胆囊黏膜浅层的孤立性病灶，呈息肉状或乳头状，伴有交界性变化；排除其他部位的原发灶且无黑色素瘤病史。本例患者既往恶性黑色素瘤病史明确，结合辅助检查、术后病理及免疫组合结果，诊断为胆囊转移性恶性黑色素瘤。此外，胆囊黑色素瘤通常不合并胆囊结石[11]，而本例术后病理示胆囊结石存在，患者就诊时异常症状可能与之相关。

本病预后较差。转移性黑色素瘤的中位总生存时间为7.5个月，5年生存率为6%[12]。本病标准化治疗策略缺乏共识。目前，手术是主要且有效的治疗方法[13]，尤其以孤立的、可切除的胆囊转移瘤患者效果更佳。手术的治疗目标在于缓解异常症状，减少肿瘤并发症和提高总体生存率。Dong等[14]报道，病变局限于胆囊内的患者行手术治疗，1年生存率为100%；而未切除的多病灶转移患者，1年生存率为0%。Katz等[15]报道9例本病患者，行手术治疗后，其异常症状均不同程度缓解，生存期得以延长。此外，即便对于广泛转移的患者，仍受益于姑息性胆囊切除术[16]。其中手术的时机、切除的范围以及腹腔镜的应用与否仍有争议[13]。参考既往文献及结合本例体会，笔者认为，既往曾患恶性黑色素瘤者，一旦考虑本病存在，病情可耐受情况下，应尽早行手术治疗。其次，该病术前诊断困难、远处转移迅速、瘤体易在腔内生长等特点[17]，术中行单一的胆囊切除术已经足够，不必额外扩大手术范围。特别是本病确诊后，更应详细追溯相关病史、仔细查体寻找有无其他转移灶；必要时可行其他部位影像学检查或PET-CT，以探查潜在的微小病灶。针对原病灶的复发及转移情况，及时采取手术等治疗措施。本病应用腹腔镜切除胆囊，部分学者[16,18]持有保留意见。其原因在于，腔镜下难以直观触摸腹腔内脏器、肠管及淋巴结等可疑转移灶，同时会造成穿刺孔处转移风险。但开腹的腹壁切口同样有此类风险[19]，直接探查转移灶依赖于术者的经验。Seelig[20]与Kohler 等[21]各报道1例，行腹腔镜切除胆囊均未发生穿刺孔处复发。考虑为术中标本袋的使用，降低了上述风险。鉴于腹腔镜具有多角度探查病灶、避免粘连、创伤小等优点，对于本病是一种更好的选择。其他治疗方法如放疗、化疗和免疫治疗等，效果尚不明确。基于特定标记物的个性化治疗，已逐步成为本病研究热点[22]。该患者确诊恶性黑色素瘤3年后，仅发生胆囊转移病灶而未见其他转移征象，这与当时手术效果、化疗疗效及患者体质有一定的关系。

该病术前诊断困难，易误诊，侵袭力、转移性强，恶性程度高，预后差。手术治疗可以有效缓解异常症状，甚至延长生存期。对于既往曾患恶性黑色素瘤病史者，应警惕本病发生。