不同新辅助化疗方案治疗结肠癌临床对照观察研究

邓海山，徐小平，杭 天，邓 超，胡水根

结肠癌早期可无任何症状，临床确诊病例多为TNM II期或III期，无法单纯手术治疗。早年美国发布的对于II期、III期患者术后辅助化疗的治疗共识[1]，认为术后辅助化疗可以明显提高结肠癌的治疗有效率及延长无病生存期。一些学者从术后辅助化疗的经验总结中，提出新辅助化疗概念[2-3]。进一步研究证实，新辅助化疗能显著提高病理学完全缓解几率。5-氟尿嘧啶（5-FU）联合甲酰四氢叶酸（LV）是新辅助化疗中治疗局部进展期结肠癌的基础，但具有较高的肠道毒性、削弱肠道抵抗力等缺陷。替吉奥是5-FU前体，易经胃肠吸收，经代谢后能在肝内缓慢转变为5-FU，因而较传统药物相比具有更低的毒性，且更安全。目前国外已有相关研究证实，替吉奥用于结肠癌术前辅助化疗的有效性[4-5]，但国内仍缺乏相关研究。该研究收集本院2010年—2013年确诊结肠癌患者42例，通过随机对照实验，分析替吉奥联合奥沙利铂术前化疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组共42例，男22例，女20例；平均年龄（53.02±6.78）岁。通过病理检查确诊为结肠癌，其中腺癌30例（高分化11例，中分化9例，低分化10例），黏液腺癌12例。化疗前和手术前均行CT或MRI检查，确定肿瘤大小并证实均无肝脏转移。肿瘤大小19～34 mm[(26.19±3.60) mm]。TNM 分 期 II期 31例，III期11例。化疗前肝肾功能均在参考值范围内。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）活组织检查明确的结肠腺癌。（2）可切除的T3或不能切除的T4肿瘤，伴或不伴有淋巴结转移。（3）任何T阶段肿瘤伴有如超声内镜或者CT证实的骨盆淋巴结转移，无远处转移证据。（4）世界健康组织评分0～2分，年龄≤80岁。（5）足够的骨髓功能（淋巴细胞计数≥ 4000/μL，血小板计数≥100 000/μL），肝肾功能基本正常。排除标准：（1）有其他恶性肿瘤。（2）有骨盆部位的化疗史。（3）有其他放疗禁忌证。

1.3 分组 按照随机原则分为治疗组和对照组，其中治疗组23例（II期17例，III期6例），对照组19例（II期14例，III期5例）。一般资料经统计学分析，符合均一性。

1.4 治疗方法 实验组：静脉滴注奥沙利铂100 mg/m2；替吉奥40 mg/m2口服2周，停1周。术前化疗2周期。新辅助化疗完成后2周行手术治疗，根据肿瘤位置和分期采用不同的开放术式（首选相应结肠肠肠袢及其系膜的切除加区域淋巴结清扫，例如左半结肠切除、右半结肠切除术及横结肠、乙状结肠切除术）。术后2周开始，追加4个周期的化疗。

对照组：静脉滴注奥沙利铂100 mg/m2；FL（5-FU 3 g/m2、甲酰四氢叶酸400 mg/m2） 2周，停1周。术前化疗2周期。术前新辅助化疗完成后2周行手术治疗，根据肿瘤位置和分期采用不同的开放术式（首选相应结肠肠肠袢及其系膜的切除加区域淋巴结清扫，例如左半结肠切除、右半结肠切除术及横结肠、乙状结肠切除术）。术后2周开始，追加4个周期的化疗。

1.5 观察指标 （1）采用肿瘤化疗药物不良反应处理预案所列条目，观察评价不良反应。（2）化疗前后影像学瘤体直径变化。（3）手术时间、术中出血量。（4）实体肿瘤疗效评价标准RECIST（1.1版），目标灶完全缓解：所有目标病灶消失，任何病理性淋巴结（无论是否为目标病灶）的短轴值必须＜10 mm；目标灶部分缓解：以临界半径的总和为参照，所有目标病灶半径的总和至少减小30%；疾病进展：以所研究（目标病灶半径）的总和最小值为参照（包括最小值等于临界值的情况），所有目标病灶半径的总和至少增加20%，另外，半径总和增加的绝对值还必须大于5 mm（出现新的病灶也可认为是恶化）；疾病稳定：以所研究（目标病灶半径）的总和最小值为参照，既达不到缓减标准、也达不到恶化标准者。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。

2 结果

2.1 化疗反应 两组不良反应主要表现为骨髓抑制，恶心呕吐、腹泻、脱发（治疗组5例，对照组7例）、局部色素沉着（治疗组3例，对照组5例）。治疗组经新辅助化疗，骨髓抑制、消化道反应发生例数均少于对照组，两组在脱发及色素沉着的发生例数无明显统计学意义。均无泌尿系统毒性反应，无因不良反应中断化疗。见表1～2。

表1 两组患者化疗后骨髓抑制分度及相关指标情况

表2 两组患者化疗后消化道反应分级及相关症状状况

2.2 手术指标 手术时间治疗组90～120 min[(109.57±7.51) min]，对照组100～120 min [(111.58±5.63) min]。术中出血量治疗组150～300 mL[(238.26±38.41) mL]，对照组170～300 mL [(241.05±43.21) mL]。术后均未发生感染。

2.3 影像学及病理 新辅助化疗前治疗组肿瘤直径 20～32 mm（25.87±3.37） mm，对照组 19～34 mm（26.58±3.83） mm。化疗后治疗组肿瘤直径15～22 mm（17.22±2.41） mm，对照组 18～30 mm（23.00±3.26） mm。经新辅助化疗，两组瘤体均较化疗前缩小，且具有统计学意义，证实经新辅助化疗后对于缩小瘤体有效，见表3，两组新辅助化疗前后瘤体缩小程度对比具有统计学意义，可认为奥沙利铂联合替吉奥用于新辅助化疗效果优于奥沙利铂联合FL。病理均显示肿瘤细胞有不同程度坏死。RECIST评价中目标灶部分缓解率为：78% 对照组为：52%，也证实治疗组较对照组效果更显著，见表4。

表3 两组化疗前后肿瘤直径比较

表4 两组RECIST评价比较

2.4 随访 通过3年随访，治疗组3例复发，1例转移。对照组7例术后复发，3例转移。治疗组复发率及转移率低于对照组。

3 讨论

3.1 研究基础 术前新辅助化疗对于结肠癌预后具有重要的意义。许多临床研究证实，术前新辅助化疗能增加手术切除率，降低复发及转移率，改善预后[6]。同时术前化疗能有效削弱肿瘤细胞活性减轻组织反应性水肿，使肿瘤降期，争取手术时机及减少因手术而造成的医源性播散[7-8]。5-FU联合LV是目前治疗局部进展期结肠癌的基石。其中FU是DNA/RNA合成抑制剂,在肿瘤细胞中通过抑制胸苷酸合成酶而干扰核苷酸合成，对于肿瘤的抑制作用是明确的。但具有较强的副反应如脱发、局部色素沉着、骨髓抑制、消化道反应等，患者往往会因为无法耐受化疗副作用而放弃治疗。治疗组中替吉奥由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三种成分以1∶0.4∶1的摩尔比组成复方，替加氟在体内逐渐转化成5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶选择性可逆抑制存在于肝脏的5-FU分解代谢酶，从而提高来自替加氟的5-FU的浓度；奥替拉西钾口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-FU转化为5-氟核苷酸，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应，对照组中甲酰四氢叶酸增加5-氟尿嘧啶的浓度，并可能增强其毒性，而替吉奥本身药物配比能自体增加药物浓度，故治疗组中无需另加甲酰四氢叶酸。一项关于替吉奥及FU疗效对比的大样本研究结果也表明，替吉奥较FU而言，发生急性血液系统毒性的几率更低。同时该项实验的病理学研究指出，替吉奥组较FU组的肿瘤降期效果更明显[9]。国内一项关于奥沙利铂联合替吉奥作用于晚期结肠癌患者的临床疗效及安全性的研究表明，奥沙利铂联合替吉奥能明显降低患者血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平，从而取得较好的临床疗效，且不良反应较小，具有较高的安全性[10]。

3.2 本实验研究结果 在本研究中，我们也观察到，治疗组产生化疗后产生骨髓抑制及消化道不良反应的发生例数较对照组少且具有统计学意义（P＜0.05），治疗组经化疗后肿瘤瘤体缩小更明显同时缩小程度有明显差异（P＜0.001），目标灶部分缓解率较对照组高（治疗组78%，对照组52%）。对于新辅助治疗，不少学者提出质疑，尤其是因新辅助化疗而导致的一些不利因素，例如因新辅助化疗所导致的骨髓抑制对术中出血及手术感染的影响。在本研究中，两组总手术时间及术中出血量并无统计学意义（P＞0.001）。而不同骨髓抑制级别间的手术时间、术中出血量及复发率、转移率的分析，因缺乏样本而无法进一步探究。

3.3 结论 目前新辅助化疗已逐步应用于临床中，许多不同的配伍方案也在探索及验证中，结合个性化、个体化的术前及术后化疗方案，将使结肠癌治疗效果进一步提高。本研究证实，奥沙利铂联合替吉奥用于新辅助化疗，在减少骨髓抑制、消化道反应发生率及降期效果上，优于奥沙利铂联合FL，可以作为一种新辅助治疗的配伍方案。