紫杉醇联合奈达铂化疗同步放疗对食管癌近远期疗效的影响

杨武，程明，于立江，黄余峰

靖江市人民医院1放疗科，2肿瘤内科，江苏 靖江 214500

食管癌是消化道常见恶性肿瘤之一，好发于年龄＜40岁的人群，恶性程度极高。目前，性别、年龄、职业、饮食习惯、微量元素缺乏、地域和遗传易感性等均是已经明确的食管癌诱发因素，早期食管癌患者症状不典型，偶伴吞咽硬物不适感，随病情进展可出现进行性吞咽困难，最终发展至半流质食物甚至水、唾液等也吞咽困难，出现消瘦、脱水、无力等现象，严重威胁患者生命安全[1-2]。手术治疗是临床首选的食管癌治疗方法，但多数患者就诊时已出现局部或远处转移，失去了手术根治切除最佳时机，仅不足20.0%的患者可行手术治疗。而对于无法行手术或不愿接受手术治疗的患者，放射治疗是最重要的治疗手段，但高达80.0%的患者会因局部复发、远处转移等原因导致放疗失败[3]，因此寻求更为有效的联合治疗方案已成为食管癌患者非手术治疗的热点研究课题。研究显示，化疗可杀灭食管癌放疗视野外的微小病灶，进而降低肿瘤远处转移的风险，有助于提高放疗敏感性和局部控制率[4]，是放疗的有效补充，同步放化疗治疗食管癌也成为临床的热点研究课题。紫杉醇是一种新型紫杉类化疗药物，对多种肿瘤细胞均具有杀灭作用[5]。奈达铂属于第二代有机铂类抗癌药，具有广谱、高效、安全性好的特点。本研究探讨紫杉醇联合奈达铂化疗同步放疗对食管癌近远期疗效的影响，旨在为临床食管癌的治疗提供指导，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年10月至2014年12月靖江市人民医院收治的82例食管癌患者为研究对象。纳入标准：①均符合《食管癌和胃癌治疗指南》中食管癌的相关诊断标准[6]，且经胃镜或病理学活检证实为食管鳞癌；②TNM分期均为Ⅲ～Ⅳa期，卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥60分，预计生存期＞3个月；③均为初次治疗且具有可测量的病灶；④均符合放化疗的临床指征。排除标准：①存在放化疗禁忌证或既往接受过肿瘤相关治疗；②合并心脑血管、肝、肾、肺等严重疾病；③合并血液、免疫、内分泌、神经等系统严重疾病或造血功能障碍；④妊娠期、哺乳期妇女或中途退出治疗的患者。采用随机数字表法将82例食管癌患者分为对照组和观察组，每组41例。对照组男23例，女18例；年龄41～76岁，平均年龄为（54.27±5.64）岁；肿瘤位置：颈段6例，中段18例，上段17例；TNM分期：Ⅲ期22例，Ⅳa期19例；肿瘤直径：≤5 cm 17例，＞5 cm 24例；病理类型：糜烂型13例，斑块型17例，隐伏型7例，乳头型4例。观察组男24例，女17例；年龄43～79岁，平均年龄为（54.41±5.70）岁；肿瘤位置：颈段7例，中段16例，上段18例；TNM分期：Ⅲ期23例，ⅣA期18例；肿瘤直径：≤5 cm 19例，＞5 cm 22例；病理类型：糜烂型12例，斑块型19例，隐伏型7例，乳头型3例。两组患者性别、年龄和肿瘤位置等基线特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均对本研究知情同意并签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法

对照组患者接受计算机体层摄影（CT）模拟定位后，三维系统全面评估放疗计划，描绘肿瘤靶区、临床靶区和计划靶区。肿瘤靶区包括食管壁增厚≥0.5 cm的肿瘤，食管旁、气管食管旁沟、心包角淋巴结短径≥0.5 cm和纵隔转移淋巴结短径≥1 cm的部位；临床靶区包括原发病灶，以及向四周平面扩大0.5～0.8 cm、上下两端扩大3.0 cm的部位。最终将临床靶区再次扩大0.5 cm、上下两端扩大1.0 cm，并纳入相应淋巴引流区和勾画心、肺、脊髓等重要器官，作为最终的计划靶区。采用6 mV X线直线加速器进行放疗，其中95%肿瘤靶区放疗总剂量为60.0～66.0 Gy，每次2.0 Gy；95%临床靶区总剂量为54.0～59.4 Gy，每次1.8 Gy，每天1次，每周5次，其中最大辐射剂量：心脏V40≤40%、两肺V20＜28.0%、脊髓＜45 Gy。观察组患者在对照组放射治疗的基础上，于放疗第1天起同步化疗，135 mg/m2紫杉醇+80 mg/m2奈达铂静脉滴注，每次3小时，每个疗程21天，共2个疗程；观察组患者同步放化疗结束后，再以原剂量全身化疗2个疗程。放化疗期间每周监测血常规和肝肾功能，密切观察骨髓抑制等不良反应，积极对症治疗。

1.3 随访方法

两组患者均于治疗后1个月行胸部CT和食管造影检查，随后每3个月进行复查，共随访3年，随访截止时间为2017年12月。

1.4 观察指标和评价标准

依据食管癌临床疗效的评价标准[7]评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶完全消失，且持续时间超过1个月；部分缓解（partial response，PR），肿瘤最大径与垂直直径的乘积缩小≥50%，且持续时间超过1个月；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤最大径与垂直直径的乘积缩小＜50%或增大＜25%；疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤最大径与垂直直径的乘积增大≥25%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%，总缓解率（response rate，RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。比较两组患者随访1、2、3年的生存率和中位生存期。依据《肿瘤化疗的毒副反应和防治》急性或亚急性不良反应分级标准[8]，比较两组患者的骨髓抑制、胃肠道反应、放射性肺炎、放射性食管炎、脱发、肝肾功能不全等不良反应程度及发生率，不良反应程度共分为1～4级。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对所有数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数或率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的DCR为95.12%（39/41）高于对照组患者的78.05%（32/41），差异有统计学意义（χ2=5.145，P＜0.05）；观察组患者的RR为70.73%（29/41）明显高于对照组患者的41.46%（17/41），差异有统计学意义（χ2=7.130，P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者的DCR和RR情况 [n（%）]*

2.2 生存情况的比较

两组患者随访1年、2年的生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者随访3年的生存率高于对照组患者，差异有统计学意义（χ2=4.232，P＜0.05）（表2）。观察组患者的中位生存期为（19.85±3.12）个月，明显长于对照组患者的（16.72±2.50）个月，差异有统计学意义（t=5.013，P＜0.01）。

表2 两组患者随访 1、 2、 3年的生存情况 [n（%）]

2.3 不良反应发生率的比较

两组患者胃肠道反应、放射性肺炎、放射性食管炎、肝肾功能不全的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），观察组患者的骨髓抑制、脱发的发生率均高于对照组患者，差异均有统计学意义（χ2=4.038、3.989，P＜0.05）（表3）。两组患者的不良反应多为1～2级，其中对照组患者出现3例3级不良反应（胃肠道反应、放射性食管炎和肝肾功能不全各1例），无4级不良反应；观察组患者出现11例3级不良反应（骨髓抑制2例，胃肠道反应2例，放射性食管炎2例，脱发3例，肝肾功能不全2例），2例4级不良反应（胃肠道反应）。两组患者的不良反应均可耐受，未出现中断治疗的病例。

表3 两组患者的不良反应情况 [n（%）]

3 讨论

食管癌是具有高度侵袭性的恶性肿瘤，受遗传、生活环境和饮食习惯等多种因素的影响，发病率逐年升高。早期食管癌临床症状不典型，患者多因明显吞咽困难时才入院就诊，此时，患者多已发展至中晚期，存在黏膜下淋巴结及远处转移，失去了最佳的手术治疗时机。尸检研究显示，超过70%的局限食管癌患者存在广泛的淋巴结转移，超过50%的患者存在远处转移，因此，对于确诊的局限性食管癌患者，即使接受根治性手术治疗，术后仍具有极高的复发率，预后较差[9]。目前尚缺乏关于食管癌最佳治疗方案，手术切除已成为早期未转移食管癌患者的治疗首选，而对于已出现局部或远处转移的中晚期食管癌患者，放疗和化疗是其主要治疗方案。单纯放疗可有效控制肿瘤的进展，但仍有约80%患者因局部复发、远处转移等导致放疗失败。研究显示，接受单纯放疗的食管癌患者3、5年生存率仅分别为30.0%、10.0%[10]，且伴随三维适形放疗照射和调强放疗技术推广，食管癌的局部控制率明显提升，其对周围组织和重要器官危害明显减少，但无论是改进技术或增加辐射剂量，对延长局部晚期食管癌患者生存期的作用仍十分有限。综合疗法是目前食管癌非手术治疗的热点研究课题，但既往研究对手术、放疗及化疗等的研究结果并非完全一致。

研究显示，化疗不仅可抑制或杀灭放射野外的微小转移灶，提高肿瘤的局部控制率，降低远处转移风险，部分化疗药物还具放疗增敏的作用，最终延长患者的生存期[11]。目前，多采用铂类和紫杉醇类化疗药物进行外食管癌的同步放化疗，但研究结果显示，经典的顺铂、氟尿嘧啶化疗同步放疗虽能提高疗效，但胃肠道、肾脏等不良反应明显，部分患者因不能耐受而中断治疗，因此选择安全有效的化疗药物至关重要。

紫杉醇是从古红豆杉树皮中所提取出的广普抗肿瘤药，其抗肿瘤作用主要基于紫杉环烷能与β微管蛋白特异性结合，使微管蛋白聚合成团状或束状，具有抑制解聚和提高稳定性作用，还可抑制肿瘤细胞的增殖[12]。同时紫杉醇还能抑制肿瘤细胞的有丝分裂，将肿瘤细胞的有丝分裂停滞于放疗敏感性最高的G2期和M期，从而提高放疗敏感性，促进肿瘤细胞凋亡。研究显示，单纯紫杉醇治疗食管癌的有效率为17.0%～31.0%，也可与铂类药物联合应用发挥协同效应，还可作为晚期食管癌一线化疗失败的有效补充方案[13]。

奈达铂是第二代铂类抗肿瘤药物，主要作用于肿瘤细胞DNA链间和链内交链，形成顺铂-DNA复合物，从而干扰肿瘤细胞的正常增殖；奈达铂还能与核蛋白和细胞质蛋白相结合，直接干扰DNA复制和损伤细胞膜结构，最终杀灭肿瘤细胞；此外，奈达铂还具有放疗增敏作用，改善接受放射治疗的肿瘤患者的近期疗效，降低复发转移风险并延长生存期[14]。与顺铂的侧链甘露醇酸酯基改变相比，奈达铂的水溶性增高10倍，抗肿瘤谱更广，并能明显减轻肾脏和肝脏不良反应。明帮春等[15]研究显示，紫杉醇联合奈达铂放疗同步化疗治疗食管癌的临床有效率为87.14%，明显高于单纯放疗的73.75%，且3年生存率由15.0%提升至31.45%。

本研究结果显示，观察组患者的DCR和RR均高于对照组，随访3年的生存率也高于对照组患者，中位生存期明显长于对照组患者，表明紫杉醇联合奈达铂可提高食管癌的近远期疗效，延长生存期。不良反应是评价化疗药物的安全性的重要指标，本研究结果显示，观察组患者除骨髓抑制、脱发发生率高于对照组患者外，其余不良反应两组患者比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），且患者均可耐受，未出现中断治疗的病例。

综上所述，紫杉醇联合奈达铂化疗同步放疗可明显提高食管癌的临床疗效，延长患者生存期，且不良反应均可耐受。