恩替卡韦联合干扰素对慢性乙型肝炎肝纤维化患者炎症标志物表达的影响

郝艳爽 乔桂莲 何从容 李艳芬 王金红

（1 冀中能源峰峰集团有限公司总医院内三科，河北 邯郸 056200；2 张家口市下花园区医院药剂科，河北 张家口 075300）

慢性乙型肝炎肝纤维化是一个由多种细胞和因子共同参与的动态过程，其中肝星形细胞（HSCs）的激活是肝纤维化发生的中心环节，而有效的控制各种炎性因子及炎性细胞是将活化的HSCs转变为静息状态并治疗肝纤维化的关键[1]。IL-1β、IL-4及IL-12均在多环节参与了肝纤维化的过程。本研究采用恩替卡韦联合干扰素治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者，以恩替卡韦单独治疗为对照，通过对比两组患者治疗

2.2 卡氏评分值情况、生存质量水平：治疗前对照组卡氏评分值情况、生存质量水平分别是（71.13±2.95）分和（76.21±2.10）分，治疗组卡氏评分值情况、生存质量水平分别是（71.13±2.92）分和（76.13±2.44）分。治疗后对照组卡氏评分值情况、生存质量水平分别是（75.13前后IL-1β、IL-4及IL-12表达情况，探讨联合治疗对慢性乙型肝炎肝纤维化患者炎症标志物水平的影响。

表1 两组患者一般资料比较

表3 两组治疗前后炎性细胞因子表达比较（ng/L，±s）

表3 两组治疗前后炎性细胞因子表达比较（ng/L，±s）

注：1)与同组治疗前比较，P＜0.01；2)与对照组治疗后比较，P＜0.01

组别 例数 观察时间 IL-1β IL-4 IL-12对照组 36 治疗前 72.63±11.07 57.93±12.06 232.62±35.59治疗后 39.40±10.521) 39.15±10.541) 122.05±21.411)观察组 36 治疗前 71.93±12.11 58.62±14.33 232.90±33.48治疗后 22.55±8.661) 2) 26.59±11.171) 2) 81.32±17.641) 2)

1 资料与方法

1.1 临床标本：选取2015年1月至2017年6月冀中能源峰峰集团有限公司总医院收治的慢性乙型肝炎并肝纤维化患者72例，其中男38例，女34例，年龄20～65 周岁，平均（41.53±9.62）岁，病程5～11年，平均（8.61±2.98）年。研究方案经冀中能源峰峰集团有限公司总医院伦理委员会批准。患者及家属知情同意，均签署知情同意书。所有患者病情均符合2010 年中华医学会感染病学会分会《慢性乙型肝炎防治指南》中制定的诊断标准[2]和乙型肝炎肝纤维化诊断标准[3]，无恩替卡韦和干扰素禁忌证。同时排除重叠其他病毒性肝病（如HAV、HCV、HEV）、酒精性肝病、药物性肝病及肝硬化、肝癌患者；合并心脑血管、肺、肾和造血系统等严重原发性疾病或肿瘤及精神异常患者；妊娠或哺乳期妇女；人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性以及近6个月内使用免疫抑制剂、抗病毒药物、化疗药物治疗的患者。72例患者按随机数字表法分为对照组与观察组，每组36例。两组间性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法：所有入选患者予以恩替卡韦分散片（江苏正大天晴，润众）0.5 mg，1次/天，口服；观察组患者在此基础上予以聚乙二醇干扰素α-2b注射液（美国先灵葆雅公司生产，商品名：佩乐能）80 μg，1次/周，肌内注射，连续治疗48周。

1.3 检查指标和方法：所有患者分别于接受治疗前（0周）和治疗结束（48周）时分别采集空腹外周静脉血5 mL，室温条件下3000 r/min离心10 min，分离血清，置于-20℃冰箱中保存，备用。采用ELISA法测定患者血清细胞因子IL-1β、IL-4及IL-12水平（试剂盒由上海天呈科技有限公司提供）。采用肝穿刺活检比较两组肝纤维化评分。

1.4 统计学处理：采用SPSS17.0统计学软件。各计量资料以均数±标准差±s）表示，两组间指标比较采用两两t检验，同组治疗前后指标比较采用配对t检验，相关性分析采用Pearson 检验。计数资料用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料：两组间性别、年龄、病程、BMI等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 肝纤维化评分比较：治疗前，两组肝纤维化评分无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组肝纤维化评分均明显降低，其中观察组降低更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表2。

2.3 两组细胞因子表达比较：治疗前，两组IL-1β、IL-4及IL-12水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组IL-1β、IL-4及IL-12水平均明显降低，其中观察组降低更为显著，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表2 肝纤维化评分比较（分，s）

表2 肝纤维化评分比较（分，s）

images/BZ_217_1281_939_2302_984.png对照组 36 11.93±4.72 5.05±1.33 8.42 ＜0.01观察组 36 11.76±4.98 9.21±4.25 2.34 0.02 t值 0.15 5.61 P值 0.88 ＜0.01

3 讨 论

肝纤维化的形成与肝脏受到损伤时，Kupffer细胞受刺激释放大量炎性因子并趋化炎性细胞聚集于损伤部位，激活并刺激HSCs增殖和合成胶原有关[4]。目前认为，HSCs的活化是肝纤维化发生的中心环节，炎性细胞和炎性因子的影响是刺激HSCs活化的重要因素。

慢性乙型肝炎肝纤维化是一个由IL-1β、IL-4、IL-12等多细胞因子多环节参与的炎性反应性疾病。其中IL-1β具有刺激HSCs增生、诱导粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）合成、增强由TGF-β和IL-6 引发的Th17 反应等多种生物学功能[5]。IL-12同样可以促进T细胞产生更多细胞因子参与炎性反应。本研究采用恩替卡韦联合干扰素治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者，结果显示，联合治疗后患者肝纤维化评分及炎性细胞因子IL-1β、IL-4、IL-12水平均明显降低，较单纯采用恩替卡韦进行治疗的对照组患者临床效果更为显著。该结果表明，恩替卡韦联合干扰素不仅具有显著的抗纤维化作用，同时还对各种损伤因素刺激导致的细胞因子网络失衡、Th1/Th2免疫失衡等均具有一定的改善作用。Th1/Th2免疫平衡是维持机体正常免疫功能所必须的，而乙型肝炎病毒感染后，Th2细胞反应更为活跃[6]。采用恩替卡韦联合干扰素治疗后，主要由Th2细胞分泌的细胞因子IL-4水平明显下降，表明联合治疗可在抗病毒的基础上一定程度恢复机体Th1型免疫反应，抑制Th2型免疫反应，对改善机体的免疫失衡具有一定的效果。