全甲状腺切除术治疗原发性甲亢合并甲状腺癌对患者预后的影响

信学礼 宋德余 王成君 刘俊艳

1 衡水市人民医院普外二科（河北衡水053000）；2衡水市中医院检验科（河北衡水053000）

原发性甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）是一种常见的器官特异性的自身免疫性疾病，甲状腺癌合并甲亢在临床上也比较常见［1-4］。目前公认的甲状腺癌合并甲亢规范治疗手段包括促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗、131I 治疗以及手术等［5］。甲状腺癌多具有手术治疗指征，其可延长患者的生存期，预后较好［6］。信号转导和转录激活因子3（STAT3）能影响一系列基因的转录和表达，STAT3 参与了甲状腺癌的发生、发展过程，在甲状癌患者体内高表达，是研究甲状腺癌的重要方向［7］。Th1 细胞分泌的IL-27 可抑制Th2 细胞的功能。VEGF 分子量为34-45KD 糖蛋白，其作为一个主要的生长因子，可促进新生血管形成，进而改善机体的局部氧气和营养供给，也可参与甲亢的发生［8-9］。Galectin-3 是由氨基酸末端区和羧基末端糖类识别区组成的多肽，可存在于细胞质、细胞核、细胞表面中，属凝集素蛋白家族成员，与甲亢的发生有一定的关系［10］，不过甲状腺全切除对上述指标的影响相关报道较少。本文具体探讨了甲状腺全切除治疗原发性甲亢合并甲状腺癌对患者心、肝功能及血清STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 水平变化。现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年2月至2017年5月在我院接受住院治疗原发性甲亢合并甲状腺癌患者作为研究对象，共184 例，纳入标准：患者知情同意本研究；年龄20 ～85 岁；经病理确诊为甲状腺癌与原发性甲亢［3-4］；术前1 d 检查T3、T4 均高于正常值，TSH 均低于正常值；研究得到医院伦理委员会的批准。排除标准：精神疾病患者；术前1d 口服碘制剂患者。根据治疗方法的不同分为观察组与对照组各92 例，两组患者资料对比差异无统计学意义（表1，P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组给予甲状腺次全切除术，观察组选择全甲状腺切除术治疗。患者全麻后，显露甲状腺癌病灶部位，分别将甲状腺次全与全部切除，保护甲状旁腺、喉返及喉上神经，将甲状腺组织进行快速冰冻病理检查。

1.3 观察指标 （1）甲状腺激素测定：所有患者在术前1 d 与术后14 d 采用化学发光法测定总三碘甲腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）］水平。（2）心脏功能测定：使用飞利浦彩色多普勒仪行超声心动图检查，探头频2.5 MHz，应用二维改良法连续测量3 个心动周期左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左室射血分数（LVEF）等，取3 次测量的平均值为所得值。（3）术后14 d［总胆红素（TBiL）＞20 mmol/L、碱性 粒 磷 酸 酶（ALP）＞121 IU/L、谷 草 转 氨 酶（AST）＞40 IU/L、谷丙转氨酶（ALT）＞40 IU/L］如有任一两项以上存在则为肝功能损害。（4）术后随访1年，记录术后3 个月两组患者的低钙血症、甲状旁腺功能低下、切口感染及喉返神经损伤等并发症发生情况。记录术后1年心、肝功能情况。（5）STAT3、VEGF-C、IL-27、Galectin-3 检测：在术前1 d与术后14 d采集患者的空腹肘静脉血3 ～5 mL，2 h 内分离血清（500 ～3 500 r/min 离心5 ～10 min，取上层血清），采用酶联免疫吸附剂法检测STAT3、VEGF-C、IL-27、Galectin-3 含量。

1.4 统计学方法 数据处理选用SPSS 21.00 统计软件，选择均数±标准差、%表示计量数据与计数数据，对比采用t检验、卡方χ2分析检验，检验水准为α=0.05，当P＜0.05，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺激素变化对比 观察组与对照组术后14 d 的 血 清TT3 与TT4 值 低 于 术 前1 d，（P＜0.05），术后14 d 观察组的血清TT3、TT4 与对照组对比差异也有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者的一般资料对比Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients ±s

表1 两组患者的一般资料对比Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients ±s

组别观察组对照组t 或χ2 P 值例数92 92病灶直径（cm）1.56±0.12 1.59±0.16 0.236＞0.05年龄（岁）56.77±4.52 56.45±3.89 0.239＞0.05性别（男/女）32/60 26/66 0.322＞0.05体重指数（kg/m2）21.58±3.25 21.98±4.13 0.224＞0.05病理类型（乳头状癌/滤泡状癌/未分化癌）44/20/28 40/24/28 0.193＞0.05临床分期（Ⅰ期/Ⅱ期/Ⅲ期）52/20/20 48/24/20 0.244＞0.05病程（年）4.22±0.63 4.10±0.52 0.331＞0.05

表2 两组患者甲状腺激素含量手术前1 d 后对比Tab.2 Comparison of thyroid hormone levels before and after surgery in both groups ±s

表2 两组患者甲状腺激素含量手术前1 d 后对比Tab.2 Comparison of thyroid hormone levels before and after surgery in both groups ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数92 92 TT3（nmol/L）术前1 d 5.97±1.23 5.69±1.31 1.467＞0.05术后14 d 2.18±0.68 1.78±0.72 3.887＜0.05 t 值25.831 24.428 P 值＜0.05＜0.05 TT4（nmol/L）术前1 d 252.45±19.43 247.44±18.45 1.793＞0.05术后14 d 98.24±13.57 78.35±14.11 69.83＜0.05 t 值62.403 69.830 P 值＜0.05＜0.05

2.2 心脏功能指标对比 术后1年观察组的LVESV 和LVEDV 显著低于对照组，观察组LVEF显著比对照组高，各组间对比差异显著（P＜0.05）。见表3。

2.3 肝功能损害情况对比 术后1年观察组的肝损伤发生率为4.3%，显著低于对照组的17.4%（P＜0.05）。见表4。

2.4 STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 变化对比 观察组与对照组术后14 d 的血清STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 值低于术前1 d（P＜0.05），术后14 d 观察组的血清STAT3、IL-27 值与对照组对比差异也有统计学意义（P ＜0.05），VEGF-C、Galectin-3 对比无明显差异（P＞0.05）。见表5。

2.5 并发症发生情况对比 术后3 个月观察组的甲状旁腺功能低下、低钙血症、喉返神经损伤、切口感染等并发症发生率为6.5%，对照组为4.3%，两组对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表3 两组术后1年心脏功能指标对比Tab.3 Comparison of postoperative cardiac function indicators between the two groups ±s

表3 两组术后1年心脏功能指标对比Tab.3 Comparison of postoperative cardiac function indicators between the two groups ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数92 92 LVESV（mm）44.32±6.26 41.36±7.11 3.157＜0.05 LVEDV（mm）55.69±8.12 92.28±7.56 8.554＜0.05 LVEF（%）35.16±8.21 56.48±8.00 16.258＜0.05

表4 对比两组患者术后1年的肝功能损害情况Tab.4 Comparison of postoperative liver function damage between the two groups 例

3 讨论

TT3 是甲状腺激素对各种靶器官作用的主要激素。血清TT3 浓度反映甲状腺对周边组织的功能优于反映甲状腺分泌状态。TT3 是查明早期甲亢、监控复发性甲亢的重要指标，甲亢治疗中及甲减早期TT3 呈相对性增高；T3 型甲亢，部分甲亢患者TT4 浓度正常，TSH 降低，TT3 明显增。TT4 测定可用于甲亢、原发性和继发性甲减的诊断以及TSH 抑制治疗的监测，表现为含量增加［11-12］。本研究中，术后14 天两组患者甲状腺素TT3 和TT4 均码较术前明显降低，提示两种手术均有良好效果，术后全切组较次全切组甲状腺素下降更明显，推测原因是次全切保留的部分甲状腺，可继续分泌一定的甲状腺素。

表5 两组患者血清STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 水平对比Tab.5 Serum STAT3，IL-27，VEGF-C，Galectin-3 levels in the two groups before and after surgery ±s，pg/mL

表5 两组患者血清STAT3、IL-27、VEGF-C、Galectin-3 水平对比Tab.5 Serum STAT3，IL-27，VEGF-C，Galectin-3 levels in the two groups before and after surgery ±s，pg/mL

组别观察组对照组t 值P 值例数92 92 STAT3术前1 d 117.39±5.14 115.69±5.69 0.144＞0.05术后14 d 38.98±4.19 68.44±7.14 9.194＜0.05 IL-27术前1 d 156.29±34.14 154.20 0.209＞0.05术后1 4d 102.49±27.49 132.10±30.14 5.659＜0.05 VEGF-C术前1 d 5.45±0.81 5.32±0.76 1.170＞0.05术后14 d 0.14±0.04 0.13±0.06 7.111＞0.05 Galectin-3术前1 d 61.40±8.25 57.29±7.73 0.144＞0.05术后14 d 52.49±10.11 52.42±8.98 5.977＞0.05

表6 两组术后3 个月并发症发生情况对比Tab.6 Comparison of complications between the two groups after 3 months

甲状腺功能异常患者多伴随有心脏功能异常，主要在于患者体内缺乏甲状腺激素的生物效应，导致心肌收缩力、外周血流量降低与心排血量降低，引起心肌细胞凋亡，导致心脏增加。甲亢也可减少心肌内血管密度，降低心肌血液供应，使得心肌对儿茶酚胺敏感性减弱，使得心肌发生非特异性心肌病变，严重者可出现心律失常［12-13］。本研究显示术后1年观察组的LVESV 和LVEDV 显著低于对照组，观察组LVEF 显著比对照组高，各组间对比差异显著，这表明应用甲状腺全切除能促进患者心脏功能的改善。肝功能观察组与对照组术后1年的肝功能损害发生率分别为4.3%和17.4%，观察组低于对照组，表明甲状腺全切除的应用对于预防肝功能损伤的发生作用显著。不过在甲亢合并肝功能损害患者的治疗中，其预后一般较好，在不断控制甲亢病情的同时护肝治疗，肝功能损害很快得到恢复。

STAT3 信号转导通路在肿瘤发展中发挥作用，STAT3 激活后由细胞质转移到细胞核内，调节与诱导基因表达。STAT3 可参与调节多种细胞凋亡抑制基因的表达，STAT3 的活化能诱导其靶基因Survivin 的表达，发挥抗肿瘤细胞凋亡的作用［14］。甲亢的发病同自身免疫相关，IL-27 是通过各种刺激因子包括细菌和各种炎症因子刺激产生的，促进T 淋巴细胞的激活和刺激成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞产生IL-6、IL-8 等，增强免疫能力［15-16］。本研究显示观察组与对照组术后14d 的血清STAT3、IL-27 值低于术前1 d，术后14 d 观察组与对照组对比差异也有统计学意义（P＜0.05），表明甲状腺全切除肿瘤标志物和后机体免疫反应降低，手术效果良好。

VEGF是一种广泛存在于生物体内的促进血管生成的蛋白，研究显示甲亢患者体内VEGF 水平的高于监控者，其原因可能为甲亢时内分泌的紊乱，体内生物活性物质量的改变，具体机制尚不清晰。

VEGF 在癌症患者血清中呈现高表达，在癌症转移发展起到重要作用，在甲状腺癌组织及血液呈现高表达［17-18］。本研究中两组术后血清VEGF均大幅降低，但两组之间比较无明显差异，推测是由于术后甲亢症状减轻对VEFG 的影响减弱。Galectin-3 参与了包括细胞生长，炎症反应、免疫调节作用，在正常甲状腺肿不表达，但在甲亢及甲状腺癌患者血清及组织中呈现较高表达，具有一定的阳性率，但可作为诊断的标志物尚存在争议，也有报道认为Galectin-3 的表达与肿瘤的转移存在关联［19］。本研究中手术治疗后血清Galectin-3 表达降低，与已有研究结果相符。两组Galectin-3 表达无差异，可能由于两种手术效果相近，且Galectin-3敏感度不高导致。

两组并发症对比差异无统计学意义，推测由于术后甲状腺功能缺失后严重受损，两组患者均需要通过人工药物弥补甲状腺功能缺失，药物能长期维持患者体内甲状腺素处于正常水平，因此表现为在药物作用下并发症发生率无明显差异有。研究显示由于次全切的保留甲状腺组织可能存在代偿性分泌作用，可能好刺激甲状腺细胞导致病情复发，全切相比次全切术具有更低的复发［20］。

综上，相对于次全切除术，全甲状腺切除术治疗治疗原发性甲亢合并甲状腺癌具有很好的效果。