二氢黄酮类化合物活性及合成方法研究进展

陈利军 王利平 陈金拳

[摘要]二氢黄酮类化合物是黄酮类化合物中有较高研究价值的一种，大量研究显示其有多种生物活性，具有毒性低、安全性高、临床应用广等特点，在临床上可用于心血管疾病、呼吸系统疾病、神经系统与恶性肿瘤等疾病，但因为二氢黄酮类化合物合成效率低，合成方法复杂，分离困难，极大地限制了其在临床上的应用。本文通过对国内外研究系统分析，主要从药理生物活性、合成方法及其作用机制对二氢黄酮进行系统的综述，旨在为今后二氢黄酮类化合物的进一步开发与临床应用打下坚实的基础。

[关键词]二氢黄酮；药理活性；合成方法；作用机制

[中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（c）-0028-04

[Abstract] Flavanones are a kind of flavonoids which have higher research value. A large number of studies have shown that flavanones have many biological activities. They have the characteristics of low toxicity， high safety and wide clinical application， which can be used clinically in cardiovascular diseases， respiratory diseases， nervous system and malignant tumors. However， the application of flavanones in clinic is greatly limited because of its low synthetic efficiency， complex synthetic methods and difficult separation. In this paper， through systematic analysis of domestic and foreign research， the pharmacological and biological activities， synthesis methods and mechanism of action of flavanones are systematically summarized， in order to lay a solid foundation for further development and clinical application of flavanones in the future.

[Key words] Flavanone； Pharmacological activity； Synthesis； Mechanism

二氢黄酮是黄酮C2-C3双键氢化后的衍生物，结构中带有羟基与甲氧基、甲基等活性基团。天然二氢黄酮类化合物普遍分布在豆科、芸香科、桑科、菊科、杜鹃花科等多种中药材，具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、保护神经与肝脏、治疗心血管疾病等多种生物活性。由于其在自然界含量较少，分离提取困难，故造成学术界研究相对较少。然而，随着越来越多的二氢黄酮类化合物相继被分离，二氢黄酮的广泛活性近几年又备受重视，无论从提取分离还是化学合成、生物学机制、临床应用等都有很多报道，但是近几年无全面的论述来阐明二氢黄酮，因此，本文通过对国内研究进行全面分析，从二氢黄酮类化合物的药理活性、合成方法及其作用机制进行初步的综述，旨在为今后其在医疗、食品、工业等中的应用提供前提和理论依据。

1二氢黄酮的药理活性

天然的二氢黄酮有很多种，补骨脂二氢黄酮含有异戊烯基，具有降压、抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒（HIV）等生物活性[1]；从秀雅杜鹃中提取出的二氢槲皮素具有抗癌、抗菌的药理活性[2]；从土茯苓中分离的二氢黄酮苷类化合物具有显著的选择性免疫抑制作用，可作为新的免疫抑制剂用于相关疾病治疗[3]；从甘草中提取的甘草素具有肝解毒、预防动脉硬化、抗病毒、抗癌等多种药理活性[4]；从艾纳香中提取的二氢黄酮化合物具有心肌保护作用、降血脂作用[5]；从中药满山红提取出的单体化合物杜鹃素具有抗菌、抗炎、心血管保护、免疫抑制[6]与镇咳、祛痰、平喘[7]作用，临床上可以用于慢性支气管炎的治疗；从水飞蓟素中提取的水飞蓟宾含量高，且活性最高，其单体作为保肝药，在临床上可以用于治疗肾脏、胃、皮肤炎症等疾病的治疗[8]。

Zhang等[9]从桑白叶中提取的二氢黄酮具有抗卵巢癌的作用；Madan等[10]从中药苦参中分离得到的二氢黄酮与从球穗千斤拔分离的二氢黄酮具有抗菌作用；Chiari等[11]分離的二氢黄酮具有抑制黑色素聚集作用，可用于皮肤病变与神经系统病变。此外，研究显示，从蛇菰科植物间鞘蛇菰中分离的二氢黄酮对分泌酶有一定的抑制作用，具有潜在的抗阿尔兹海默症的作用；也有研究显示二氢黄酮具有治疗糖尿病与抗过敏的作用[12]。

二氢黄酮类化合物在抗肿瘤药物治疗领域也有很大进展，Zhang等[13]的研究显示甘草素对肝癌、橙皮苷对乳腺癌、杜鹃素对胃癌等有明显的抑制作用；石磊等[14]的研究显示二氢黄酮类衍生物对人口腔癌、胃癌有抑制作用，并合成系列新型二氢黄酮类衍生物；同时李建宽[15]的研究显示二氢黄酮杜鹃素对氧化应激与血管内皮细胞保护有积极作用；且秦小江等[16]的研究显示其对血管有舒张作用，提示了二氢黄酮在心血管方面的重大研究价值。

总之，天然二氢黄酮具有多种重要的药理活性，具有很高的研发价值。由于天然二氢黄酮药物含量低，近几年人工化学合成已经备受关注，已经有很多报道关于二氢黄酮的合成，但由于各自局限性，导致合成产率低，故寻找一种新型的合成方法至关重要。

2二氢黄酮类化合物的化学合成方法

2.1二氢黄酮的合成方法进展

我国最先合成满山红的有效成分杜鹃素，该化合物属于二氢黄酮，采用的是以三羟基二甲基苯乙酮与对羟基苯甲醛线索合成查尔酮，然后进一步环合，然后在三氟化硼与冰乙酸作用下获得，而环合则是在冰醋酸与盐酸作用下，加入氢氧化钾，最后分离可得。但是该方法操作繁琐，且有爆炸的危险性，因此大量生产受到限制。钟琪等[17]结合以往经验，以4-硝基-1，3-二甲基来合成，经过硝基取代、锡粉还原、再取代、霍本赫施反应、水解、缩合可得目标产物，缩合采用硼酸高温一步环合而成，但是由于反应温度较高，环合时副产物多，造成纯度不高。

梁海等[18]总结所有的二氢黄酮合成方法，提到硅胶作为环化催化剂实现“绿色”合成，以2-羟基查尔酮为原料，加热需要110℃，产率在40%左右，优点便是非均相催化剂廉价易得，使用方便，缺点是加入硅胶造成分离困难，吸附比较严重，而且产率有所降低。

2.2二氢黄酮合成方法

2.2.1基本合成路线 二氢黄酮的基本合成路线见图1。

2.2.2碱催化合成方法 研究显示，可将苯乙酮先缩合成查尔酮，然后经过氧杂麦克尔加成环合成二氢黄酮，常用碱催化剂有氢氧化钠、氧化钙、纳米氧化镁、二乙胺、哌啶、碳酸钾等。Mondal等[19]的实验研究显示，以乙醇为溶剂，在无水碳酸钾催化作用下，生成二氢黄酮的产率可达50%左右，生成查尔酮的产率降为20%左右，如果有微波辐射，产率会更高，且反应时间更短，同时查尔酮在碳酸钾作用下可以使查尔酮转换成二氢黄酮。

同时研究显示一步缩合加成更加方便，利用三乙烯二胺为催化剂，4-二甲氨基吡啶（DMAP）、胺、水为溶剂，采用一锅煮方法获得二氢黄酮，最终显示在1，4-二氮杂二环辛烷的水溶液中产率高，其中发现带有吸电子基团的二氢黄酮产率较高，可达76%，生成的查尔酮产率为20%左右，该方法反应温和，是一种简便的合成方法。研究显示，利用弱碱性物质醋酸钠为催化剂，乙醇为溶剂，回流48 h可得到产物。Escobar等[20]的研究显示，在催化剂氢氧化钾作用下从查尔酮合成二氢黄酮，在甲醇中通过氢氧化钾催化，苯甲醛与苯乙酮一步缩合成二氢黄酮。Wang等[21]以氮甲基咪唑制备二氢黄酮，适用性好且产率高。也有研究者以查尔酮与苯甲醛为原料，在水、氢氧化钠、二氯甲烷、相转移催化剂（四正丁基溴化铵）的作用下，合成高产率的二氢黄酮，产率最高可达92%。

2.2.3酸催化合成方法 催化剂有硫酸与硅胶、二氯亚酚与乙醇、三氟硼酸与乙醚，硫酸处理过的四异丙醇钛，还有其他RuCL3等。Cabrera等[22]先合成查尔酮，然后在乙醇浓硫酸条件下，环合成二氢黄酮，但是在一定條件下容易异构化，所以要控制好反应条件，发现乙酸对查尔酮环合成二氢黄酮有促进作用，产率可达50%左右。Kumar等[23]报道了在硫酸氢钠与二氧化硅催化作用下及微波作用下可以生成二氢黄酮。Kulkarni等对前面的醋酸合成进行了改进，加入了甲基磺酸，在混酸作用下合成了多种二氢黄酮，副产物较多。

2.2.4其他催化合成方法 Werner等[24]应用生物代谢酵母工程菌合成二氢黄酮，研究显示金鸡纳碱类催化剂催化可以生成二氢黄酮，此外催化反应的催化剂还有双金属氰化物、二价金属镍络合物、氯化铁、氟化铁、铜等催化剂，产率都很好，但是由于催化剂复杂，大量生产还受到限制，近年来脂肪酶催化合成二氢黄酮也备受关注，有人利用苯甲酸制成苯乙酮，然后利用光延反应生成二氢黄酮。

总之，如果合成方法能尽量避免繁琐的中间步骤，缩短反应时间，则会提高总产率，否则容易造成产率低，副产物增多。通过对合成方法的总结与讨论，今后应该优选出合适的催化剂、中间体、或者是混合催化剂来完成反应，通过对比反应时间、反应温度、分离程度、合成产率，综合考虑选出最优的一步合成方法作为合成路径。

3二氢黄酮类化合物作用机制

3.1抗癌机制

二氢黄酮由于具有多种活性，因此临床应用价值也较高，可以发展为抗菌药、抗肿瘤药、抗HIV药物及抗慢性支气管炎等多种药物。二氢黄酮类化合物的抗癌作用机制可能与其可以抑制癌细胞增殖、加速细胞凋亡、保护正常细胞等功能有关，其可以调节周期蛋白、凋亡调控基因、多种蛋白激酶，从而发挥治疗癌症的作用，临床上应用的橙皮苷就是通过调节周期蛋白与增强药物敏感性达到治疗作用[25]。因此，二氢黄酮通过调节蛋白与蛋白激酶的表达，从而发挥预防癌症的作用。

3.2抗氧化作用机制

二氢黄酮具有的清除自由基与抗损伤作用对机体保持一定的活性氧水平有重大意义，可能是通过作用于氧气、金属离子等而抑制过氧化反应，进而达到抗氧化作用，如柚皮素具有抗氧化作用，也可调节相关的信号通路[26]，从而发挥延缓运动性疲劳与加速机体健康恢复的作用。基于二氢黄酮的抗氧化作用，今后可以开展护肤品的相关研究。

3.3保肝、护肝机制

二氢黄酮可降低乙醇引起的肝损伤，通过升高乙醇脱氢酶（ADH）、乙醛脱氢酶（ALDH），还可以降低血清中丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST），降低组织中的丙二醛（MDA）含量，从而改善乙醇、病毒性肝炎、重金属引起的肝脏损伤[27]。

3.4其他作用机制

二氢黄酮的抗菌作用可发展为健康的防腐剂与替代有耐药性的化学类抗菌药物，克服现在抗生素耐药与过敏的局限，如二氢黄酮蛇葡萄素与二氢杨梅素。此外，二氢黄酮甘草苷等具有明显的免疫抑制作用，还能够通过调节与修复神经干细胞，发挥对神经细胞损伤的保护作用，可以开发用于治疗帕金森病[28]。

二氢黄酮通过调节控制脂质代谢的相关基因的表达而预防心脑血管疾病，还可以发挥对胰岛素的调节作用而用于治疗糖尿病，机制为通过调节相关的酶、炎症与黏连因子而达到治疗作用。另外，二氢黄酮还具有胃肠道的保护作用，如柚皮素与二氢槲皮素[29]，由于二氢黄酮广泛的作用与明确的作用机制，能够为临床新药的开发与研究提供明确的方向，具有较高的应用价值。

4总结与展望

天然二氢黄酮类化合物具有良好的药理活性与很广的临床应用价值，由于其含量少，因此，寻找一种高效率的人工合成方法很重要。本文通过对国内外研究报道的合成方法进行讨论与分析，总结了合成方法的规律，为今后合成方法提供了可靠的依据。本文通过对二氢黄酮化合物药理活性与作用机制进行综述，表明了清楚的作用机制与药理作用，为今后临床应用提供了科学依据，为今后的进一步新药的开发奠定基础。

二氢黄酮类化合物与人类关系密切，随着研究的深入，更多新型的二氢黄酮类化合物将会被发现，其为主要成分的制剂和产品也将会在临床上应用。但是，二氢黄酮类新药的开发仍然任重道远，今后一方面应注重药理作用，尤其在人体内的药效应该更全面地进行研究；另一方面对于剂量的设计与相关的药物动力学实验应该重视，尤其是生物利用度与体内作用机制，寻找出药物动力学参数好、稳定性高、副作用小的药物，对二氢黄酮类化合物进行全面的研究将会对今后新药的开发起到积极的推动作用。

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（收稿日期：2018-10-19 本文编辑：祁海文）