低频超声透皮给药的作用机制和影响因素

陈磊

【摘 要】低频率超声可以提高药许多药物的透皮传输，其机制有多种解释，但最被普遍认可的是超声的空化作用，多数研究人员认为超声是通过改变皮肤角质层角化细胞的排列结构来促进药物的透皮吸收。低频超声透皮给药在离体和动物活体实验研究上得到广泛的应用，不论是小分子药物的透皮吸收还是大分子药物的透皮吸收都取得了不错的成果。然而临床上应用低频超声介导药物进行治疗的相关报道不多。若低频超声给药的安全性得到证实，低频超声透皮给药必将成为一种安全、快速、可控、有效、经济的新型给药方式。

【关键词】透皮给药；低频超声；作用机制；影响因素

低频超声透皮给药，是指利用低频超声波来促进药物的透皮渗透。最早关于超声透皮给药的文献报道要追溯到1954年，Fellinger和Sehmidt用超声介导氢化可的松药膏治疗手指关节的多发性关节炎。1995年8月美国麻省理工学院的三位科学家首次在美国《科学》杂志第11期上报道了利用低频超声波介导成功地将胰岛索透人皮内的试验后，利用低频超声促进透皮给药的研究就成为各国科研人员关注的焦点。Polat BE等[1]对转运蛋白质，激素，疫苗，脂质体可行性做出了相关报道。Maruani A等[2]报道了有关低频超声可提高各类固醇透皮运输。Kelly S等[3]报道采用低频超声促进寡核苷酸的透皮吸收。

1 低频超声给药

低频超声透皮给药利用低频超声波来促进药物的透皮渗透。主要使用频率范围为20kHz～16MHz，其中低频超声波（20kHz～100kHz）对药物的促渗作用要比高频超声波（1MHz～16MHz）更加有效。为了防止超声波对皮肤造成损伤，一般超声波的强度和频率都应保持在相对较低水平，最佳强度为0～4 W·cm-2，最佳频率为0.5～1.5MHz。低频超声透皮给药可将药物分子传递到体内，适用药物的范围较广，不仅仅局限于水溶物质和电离物质，而且药物不会被电解破坏，也不存在极化问题，更无电刺激现象；与传统注射给药相比较不存在感染的危险；与口服制剂给药相比，不存在首过效应，是一种新型的给药方式。

2 作用机制

低频超声促进药物透皮吸收的作用机制相对复杂，相关文献报道主要有空化作用，热效应，辐射压作用和对流作用4种解释。

2.1 空化作用

这是超声透皮给药的主要机制[4-6]。皮肤在超声波刺激下，角质层的角化细胞能发生空化作用，角化细胞与脂质分子层界面处空化气泡的振动引起皮肤角质层脂质双分子层的振动，引起皮肤角质层脂质双分子层的振动，造成角质层脂质结构排列的无序化；在界面处空化气泡破裂产生的冲击波也有助于角质层脂质排列的无序化；空化气泡的振动能使大量的水穿透进入无序化的脂质区域形成水性通道，药物通过这些通道的扩散要比正常脂质通道快得多，因此，超声波导入法比被动扩散渗透效率高[7]。

2.2 热效应

超声波在皮肤中传递时，引起局部皮肤角质层脂质双分子层的振动，由于脂质双分子层存在着内摩擦，部分的声波能量会被皮肤吸收转变为热能从而使局部皮肤的温度升高，此为超声的热效应。由于超声波的振动，使局部皮肤产生强烈的高频振荡，局部皮肤间相互摩擦而发热，它能促进温度上升[8]，药物的通透性增加。Mitragotri[9]报道皮肤温度每升高10℃，雌二醇渗透性提高2倍。但用超声导人雌二醇时，温度仅升高7℃，渗透系数增加了l3倍。

2.3 辐射压作用

有理论认为介质和其他粒子在吸收超声波能量的同时产生辐射压力。药物分子在辐射压力作用下被推动穿过皮肤，也可能药物分子与细胞膜在高速振动中产生冲击波，导致药物分子增渗[10]。

2.4 对流作用

对流作用也称声微流作用一个多孔介质，在超声波作用下，会使周围微粒和流体产生旋转和流动，称作声对流。这种声微流能促使药物向皮肤、汗腺、毛囊的通道流动和转运。这种声流并能产生切变力，降低皮肤屏障，增加药物的扩散性[10]。

3 影响因素

影响低频超声促渗的因素主要有超声频率、脉冲占空比、超声作用时间、药物的理化性质、皮肤的屏障作用、剂型因素等[11]。

3.1 频率

超声波促渗，既可以在高频范围，其促渗效果主要是被动扩散与皮肤脂粒的物理紊乱相耦合的结果；也可以在低频范围，其促渗主要是超声的空化作用。超声的频率越低，穿透组织越深，药物透入也越多，40kHz以下低频超声可显著地增强药物经皮运输过程[12]。

3.2 占空比

Asona等[13]作了不同占空比（1∶2、1∶4、1∶9）的脉冲超声波导入（频率为1MHz）对吲哚美辛经皮吸收的影响，结果占空比为1∶2对药物经皮吸收的促进作用最大。

3.3 超声强度

胰岛素经超声波导入吸收量与超声波的强度密切关系，一般为强度越高，血糖浓度愈低；有实验表明，小鼠体内的血糖浓度在超声强度为125mW·cm-2时下降最大，65mW·cm-2次之，12.5mW·cm-2最小[14]。

3.4 作用时间

体内外研究表明，超声波导入时间与药物的经皮吸收也有一定的比例关系。Miyazaki等[15]认为导入时间增加有利于吲哚美辛的经皮吸收，而且导入时间长短影响超声波导入的作用程度。

3.5 药物的理化性质

对于药物来说，极性大小和分子量直接影响其透皮吸收率。实验和理论模型均显示在1MHz的频率下超声波导入对被动扩散系数小的药物影响较大，脂溶性较大的药物，低频超声波导入的促渗作用较小；同样在150kHz的超声波导人中，对安替比林的促渗作用比硝酸异山梨酯大[9，12]。

3.6 皮肤的屏障作用

研究发现，用于治疗的超声波（强度0～2W·cm-2，频率1～3MHz）仅能促进小分子药物透皮吸收，对于大分子药物透皮渗透几乎没有作用。这主要是由皮肤组织结构的特异性造成的。正常人皮肤的通透性非常低，因此大分子药物一般很难通过皮肤进入机体，这就形成了皮肤的屏障作用。

3.7 剂型因素

药物的剂型也会影响透皮作用，特别是一些添加了辅料的药物。在扩散体系中，由于药物以粒子的形式存在，导致超声波得不到有效的传播。频率为1MHz的超声波对吡罗昔康水溶液的促渗作用比乳膏大[14]。

4 安全性评价

临床上应用低频超声介导药物进行治疗的相关报道不多，主要原因就是低频超声透皮给药的安全性没有得到完全证实。虽然有不少的报道提出了安全性的评价，但是尚未彻底清楚其安全性。由此可见，低频超声透皮给药的安全性依旧会是未来几年的研究重点。

5 结语

虽然目前临床上并没有大规模使用低频超声促渗技术，但是研究已经证实其能促进药物的透皮吸收，能增加部分药物的血药浓度，提高治疗率。我们相信随着研究的不断深入和超声仪器的不断完善，低频超声透皮给药必将成为一种安全、快速、可控、有效、经济的新型给药方式。

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[责任编辑：杨玉洁]