乳腺癌肝脏转移患者的临床病理特征及预后因素分析

饶 彬 吴耀忠

(广西梧州市红十字会医院普外二科，梧州市 543000，电子邮箱：253170631@qq.com)

乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤疾病之一，也是引起女性死亡的最主要疾病之一，其在我国女性恶性肿瘤中的发病率最高[1]。有调查显示，乳腺癌是2015年全球女性最为常见的癌症之一，美国女性的乳腺癌比例约占新发癌症患者的29%[2]。大多数乳腺癌患者首次确诊为局限性，即无远处转移，但是仍有30%～40%的患者在Ⅰ～Ⅲ期发生远处转移，常见转移部位为骨、肺、肝、脑和淋巴结等[3-4]。目前，我国乳腺癌发病率呈现逐年递增趋势，术后发生远处转移为乳腺癌高死亡率的主要原因，且一旦出现肝转移则预后较差，如未得到及时治疗存活时间仅为半年左右[5]。本研究探讨乳腺癌肝脏转移患者的临床病理特征及预后影响因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年2月至2016年2月我院肿瘤科收治的146例女性乳腺癌肝转移患者为研究对象。纳入标准：(1)均经病理学确诊为乳腺癌，并经影像学确诊为乳腺癌肝转移者；(2)患者对本研究知情，并签署知情同意书。排除标准：(1)预计生存时间<3个月者；(2)非原发乳腺癌患者；(3)合并其他恶性肿瘤者；(4)依从性差者。其中年龄≤35岁15例，36～55岁72例，≥56岁59例；绝经者115例，未绝经者31例；病理类型：浸润性导管癌123例，浸润性小叶癌8例，髓样癌4例，混合性癌11例；根据美国癌症联合委员会乳腺癌临床原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(clinical tumor-node-metastasis，cTNM)分期标准分期[6]：Ⅰ期6例，Ⅱ期32例，Ⅲ期71例，Ⅳ期37例；分子亚型：Luminal A型20例，Luminal B型23例，原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)过表达型41例，三阴性(雌激素受体、孕激素受体和原癌基因HER2均为阴性)型62例；淋巴结转移数目：1～3个37例，4～9个39例，≥10个28例，无淋巴结转移42例；肝脏多发性转移灶是否局限：局限64例，非局限82例。根据肝转移发生时间分为术前肝转移组和术后肝转移组，其中手术治疗前发生肝转移者62例为术前肝转移组，手术治疗后发生肝转移者84例为术后肝转移组。本研究经本院伦理委员会审查批准。

1.2 乳腺癌分子分型方法 乳腺癌分子分型标准参照文献[7]。(1)Luminal A型：雌激素受体(estrogen receptor,ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor,PR)阳性，HER2阴性，Ki-67低表达(<14%)；(2)Luminal B型：ER和(或)PR阳性，HER2阳性；(3)HER2过表达型：HER2过表达或扩增，ER和PR缺失；(4)三阴性型：ER和PR缺失，HER2阴性。根据美国临床肿瘤协会和美国病理学医师学院发布的HER2检测临床实践指南[8]，HER2检测结果为“0”和“+”者判定为阴性，结果为“+++”者定义为阳性，结果为“++”者需常规进一步采用荧光原位杂交法验证HER2表达情况。

1.3 肝脏转移诊断标准 采用常规肝脏彩超筛查初诊乳腺癌患者肝转移灶，进一步进行MRI、CT检查，采用PET-CT对可能存在转移病灶的患者进行全身检查。所有患者进行血清肿瘤标记物糖类抗原125、糖类抗原153、癌胚抗原检测，最后经穿刺病理确诊。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料用(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率表示，比较采用χ2检验；生存时间比较采用log-rank，多因素分析采用Cox回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床病理特征比较 两组患者的年龄、月经状态、病理类型比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而两组的cTNM分期、分子亚型、淋巴结转移数目、肝脏多发性转移灶情况比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床病理特征比较[n(%)]

2.2 两组生存率比较 术后随访5年，术前肝转移组共有59例患者死亡，中位数生存时间为26.69个月(95%CI：24.75～30.62)，术后5年总存活率为4.84%；术后肝转移组共有71例患者死亡，中位数生存时间为32.82个月(95%CI：28.08～36.77)，术后5年总存活率为15.48%。术后肝转移组的5年生存率高于术前肝转移组(χ2=7.976，P=0.005)，见图1。两组患者中分子亚型为Luminal A型的患者中位数生存时间为36.75个月(95%CI：33.09～38.91)，Luminal B型者中位数生存时间为32.53个月(95%CI：28.92～35.08)，HER2过表达型中位数生存时间为30.32个月(95%CI：20.61～39.39)，三阴性型者中位数生存时间为22.31个月(95%CI：19.69～24.31)，不同分子亚型患者的生存时间比较，差异有统计学意义(χ2=15.095，P=0.002)，见图2。

图1 术前肝转移组与术后肝转移组的生存曲线

图2 不同分子亚型乳腺癌肝转移患者的生存曲线

2.3 影响两组乳腺癌肝转移组患者预后的多因素分析 分别以术前乳腺癌肝转移患者的预后和术后乳腺癌肝转移患者的预后为因变量，以分子亚型、cTNM分期、淋巴结转移数目、肝脏多发性转移灶情况、放射治疗情况、靶向治疗情况作为协变量(变量赋值情况见表2)，采用Cox回归模型分别对术前乳腺癌肝转移患者和术后乳腺癌肝转移患者的预后进行多因素分析，结果显示，年龄对术前乳腺癌肝转移患者和术后乳腺癌肝转移患者的预后均无影响(均P>0.05)；cTNM分期低、淋巴结转移数目少、肝脏多发性转移灶局限、放射治疗、靶向治疗均是术前乳腺癌肝转移患者和术后乳腺癌肝转移患者生存的保护因素(均P<0.05)，各分子亚型中，三阴性型乳腺癌肝转移患者死亡风险最大(P<0.05)。见表3、4。

表2 变量赋值情况

表3 术前乳腺癌肝转移组预后的多因素分析

表4 术后乳腺癌肝转移患者预后的多因素分析

3 讨 论

随着人们生活水平的提高，参加健康体检的人数增多，早期乳腺癌的发现率也随之上升，加之医疗技术的不断发展，治疗方法相对丰富，使乳腺癌的死亡率有所降低，但乳腺癌肝转移患者的预后仍然较差[9]。乳腺癌肝转移早期症状不明显，当检测到肝功能损伤时，肝转移病灶已处于较严重阶段，对常规化疗、靶向治疗及放射治疗等综合治疗的效果极差[10-11]。因此，对乳腺癌肝转移患者进行临床病理特征及预后的影响因素分析，有助于选择治疗靶点及治疗方法。

本研究结果显示，两组乳腺癌患者的年龄、月经状态、病理类型比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而两组的cTNM分期、分子亚型、淋巴结转移数目、肝脏多发性转移灶情况比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。提示不论术前还是术后发生乳腺癌肝转移与患者年龄、月经状态、病理类型无关，而与cTNM分期、分子亚型、淋巴结转移数目、肝脏多发性转移灶是否局限相关，这与李杰等[12]的研究结果基本一致。本研究结果还显示，术后肝转移组患者术后5年的生存率高于术前肝转移组患者(P<0.05)，提示术后肝转移患者生存时间长于术前肝转移患者。这可能是因为术后肝转移组患者复查较为规律，筛查是否复发和转移的目的性较强，对早期肝转移发现较早，从而局部治疗效果优于术前肝转移组患者；另一方面，术前肝转移患者在术前已经出现了肝转移，对患者肝功能的损害及对机体造成的负荷都大于术后肝转移患者[13-14]。乳腺癌肝转移患者中分子亚型为Luminal A者的中位数生存时间为36.75个月，Luminal B者的中位数生存时间为32.53个月，HER2过表达型者的中位数生存时间为30.32个月，三阴性型者的中位数生存时间为22.31个月，不同分子亚型患者的生存时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，这与岳健等[15]的研究结果基本一致，提示乳腺癌Luminal 型患者预后生存时间较长，三阴性型患者的预后最差。这可能是近年来对Luminal型乳腺癌的研究较多，出现了较多新的治疗方法，因此该型患者具有较好的预后效果，而三阴性型是最具有侵袭性的乳腺癌亚型，在乳腺癌早期就易复发和死亡，且其靶向治疗和内分泌治疗效果均不佳可能是导致该型患者预后较差的原因[16-17]。本研究中多因素分析结果显示，年龄对术前乳腺癌肝转移患者和术后乳腺癌肝转移患者的预后均无影响(均P>0.05)；cTNM分期低、淋巴结转移数目少、肝脏多发性转移灶局限、放射治疗、靶向治疗均是术前乳腺癌肝转移患者和术后乳腺癌肝转移患者生存的保护因素(均P<0.05)，各分子亚型中，三阴性型乳腺癌肝转移患者死亡风险最大(P<0.05)。这与Phipps等[18]的研究结果基本一致，说明三阴性型和HER2过表达型乳腺癌患者易发生肝转移，放射治疗和靶向治疗对乳腺癌肝转移患者预后有一定改善作用。在乳腺癌根治术后应加强对三阴性型和HER2过表达型乳腺癌复发和肝转移患者进行复查，以早发现、早治疗，从而延长生存时间。

综上所述，乳腺癌发生肝脏转移后预后较差，HER2过表达型和三阴性型乳腺癌肝转移患者相对于Luminal型患者预后生存时间较短，cTNM分期低、淋巴结转移数目少、肝脏多发性转移灶局限、放射治疗、靶向治疗是乳腺癌肝转移患者术后生存的保护因素。