氟比洛芬酯对三叉神经痛静息态功能磁共振成像低频振荡振幅的影响

蔡 宁，傅 强，张艳阳，余新光

中国人民解放军总医院第一医学中心 1麻醉科 2神经外科，北京 100853

三叉神经痛(trigeminal neuralgia，TN)是一种独特的神经病理性疼痛综合征，多为慢性疼痛。临床表现为由三叉神经支配的面部区域突发、短暂性剧烈疼痛，其发病机制为多种致病因素导致的三叉神经周围支和结合部的营养不良和脱髓鞘，产生异位的神经冲动，这种慢性刺激导致中枢神经系统疼痛感知的低级和高级中枢的一系列的病理改变，包括对疼痛的感知和调节[1]。三叉神经痛的脑功能成像研究表明，长期的疼痛刺激可引起大脑的一些区域发生改变，这些脑区可能参与疼痛感知，也可能与它们的激活相关[2]。许多药物已不能有效地缓解三叉神经痛，而给予氟比洛芬酯后其疼痛会减轻。氟比洛芬酯属于非选择性环氧化酶- 2抑制剂，是非甾体消炎镇痛药的一种，是氟比洛芬的前体，需要经过血浆中羧酸酯酶的代谢形成活性代谢物氟比洛芬发挥其药效[3-4]，氟比洛芬通过抑制环氧化酶活性而发挥镇痛作用。研究表明氟比洛芬酯可以通过血脑屏障在脑脊液中分布[5-6]，推测其镇痛作用可能存在中枢作用机制。静息态功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术是在静息状态下对基于血氧水平依赖信号的脑功能活动的研究，间接反映脑部神经元的活动，为研究镇痛药物的中枢作用机制提供了方法。而低频振荡振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)是静息态fMRI常用的数据分析方法之一，其ALFF值被认为能反映局部神经元自发性活动的强弱，具有生理意义。为进一步研究三叉神经痛患者给予氟比洛芬酯后疼痛减轻的现象，本研究拟应用静息态fMRI技术和ALFF方法，探讨三叉神经痛患者给予氟比洛芬酯后的脑功能变化特点及氟比洛芬酯可能存在的中枢作用机制。

资料和方法

临床资料收集2017年1月至2018年2月经中国人民解放军总医院第一医学中心神经外科诊断为三叉神经痛需要手术治疗的患者20例，其中女性10例、男性10例。纳入标准：(1)年龄30～65岁；(2)三叉神经痛时间1年以上，视觉模拟评分(Visual Analogue Score，VAS)5～10分，均为原发性三叉神经痛；(3)不服用或少服用卡马西平及止疼药物；(4)手术扫描fMRI前24 h内未用任何药物；(5)均为右利手。排除标准：(1)功能磁共振成像扫描禁忌的患者；(2)有氟比洛芬酯注射液禁忌的患者；(3)患有脑血管畸形、颅脑损伤、颅脑手术等脑损伤患者；(4)有颅脑神经及精神性病变的患者；(5)fMRI扫描中头动严重不能配合的患者；(6)有幽闭恐惧症的患者。患者均签署知情同意书。

研究方法患者入手术室后先进行VAS评分，然后建立静脉通路对其先进行第1次静息态fMRI及T1结构像的扫描，此为给药前；扫描结束后应用氟比洛芬酯注射液(1 mg/kg)静滴，待其脑脊液内血药浓度达高峰时(20 min)做VAS评分，再进行第2次fMRI及T1结构像的扫描，此为给药后；比较两组数据的差异。

数据采集所有患者均采用手术室中1.5T西门子功能磁共振扫描仪采集静息态fMRI数据。数据采集前嘱患者平卧、闭目，戴专用耳塞降低噪音，数据采集时嘱患者平静呼吸、保持清醒、放松、身体头部尽量保持不动。快速扰相梯度回波T1结构像扫描参数：重复时间(time of repetition，TR)1970 ms，回波时间(time of echo，TE)2.39 ms，翻转角15°，层数 192，层厚 1 mm，层间距0 mm，视野(field of view，FOV)(256×256)mm2。静息态fMRI扫描参数：采用回波平面成像(echo plane imaging，EPI)，TR=2000 ms，TE=45 ms，翻转角90°，FOV：(224×224)mm2，层厚4.5 mm，层间距0.5 mm，层数26，扫描范围覆盖全脑，共采集240个时间点的数据。

数据分析采用SPM12和DPABI对静息态fMRI数据进行预处理[7]。预处理主要包括去除前10个时间点、头动校正和层间时间校正，所有被试的头动均符合标准(平均<2 mm和转动<2°)。然后将每个被试的T1结构像对齐到头动校正处理后的功能像上，再将其分割到白质、灰质、脑脊液后，通过非线性变换将T1配准到蒙特利尔神经研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)标准空间，应用这个变换参数把功能图像配准到 MNI 标准空间，使用4 mm的高斯平滑核进行平滑处理。在每个体素的时间序列中回归掉干扰信号(24个头动参数、白质和脑脊液信号、全局信号)并去除线性漂移，最后对残差的时间序列进行带通滤波(0.01～0.08 Hz)。采用DPABI进行ALFF处理，计算血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent，BOLD)信号振幅的平均值，即BOLD信号变化的强度，得到每个三叉神经痛患者的ALFF统计参数脑图。

统计学处理患者的一般资料、VAS评分和ALFF值均采用SPSS 17.0进行统计学分析。给予氟比洛芬酯注射液前后的VAS评分比较采用非参数秩和检验，P<0.05为给药前后的差异有统计学意义；给予氟比洛芬酯注射液前后的ALFF值比较采用配对t检验，用均数±标准差表示，P<0.05为给药前后存在的差异有统计学意义。为了控制多重比较，利用SPM12里的SnPM工具包(http：//www.nitrc.org/projects/snpm/)进行10 000 次置换，将体素形成簇的阈值的显著性水平设置为P<0.01，簇水平错误率的显著性水平设置为P<0.05。

结 果

一般资料三叉神经痛患者共有20例，其中女性10例、男性10例，年龄为(51.95±10.48)岁，病程为(5.25±3.46)年。给药前后的患者为自身对照，因此其性别、年龄、病程均无统计学意义。

VAS评分20例三叉神经痛患者的疼痛强度VAS评分在5～9分，扫描前24 h之内未服用任何药物，且疼痛持续存在，符合纳入标准。给予氟比洛芬酯注射液20 min后的TN患者疼痛强度VAS评分在2～5分，疼痛程度明显减轻(Z=-4.09，P=0.000)。

ALFF值20例三叉神经痛患者给予氟比洛芬酯注射液后，有多个脑区的ALFF值与给药前不同，给药前大脑右背外侧前额叶ALFF值为0.92±0.09，给药后大脑右背外侧前额叶ALFF值为0.84±0.06；给药前大脑双侧内侧前额叶和右中扣带回脑区的ALFF值为0.83±0.07，给药后大脑双侧内侧前额叶和右中扣带回脑区的ALFF值为0.77±0.07；其中右背外侧前额叶脑区的ALFF值明显低于给药前(t=5.96，P=0.000)、双侧内侧前额叶和右中扣带回脑区的ALFF值也明显低于给药前(t=4.71，P=0.000)。右背外侧前额叶脑区的簇团大小为404、MNI坐标为x：24，y：36，z：30，t值为-5.69；双侧内侧前额叶和右中扣带回脑区的簇团大小为166、MNI坐标为x：-12，y：15，z：51，t值为-4.04。给药前后有差异的脑图见图1、2。

讨 论

氟比洛芬酯注射液是一种非选择性环氧化酶- 2抑制剂的非甾体消炎镇痛药，其有效成分为氟比洛芬，通过抑制环氧化酶活性和前列腺素的产生起到镇痛作用。有研究表明氟比洛芬酯可以通过血脑屏障，静脉注射后10～12 min血药浓度达到最高，20 min后在脑脊液中分布达到高峰，并持续45 min[5]。氟比洛芬酯的镇痛作用具有靶向性，可以靶向分布于肿瘤、创伤、炎症部位，并减少炎性介质的释放[8]，而且胃肠道的不良反应少，因此被广泛应用于临床的疼痛治疗，包括颅脑手术患者的镇痛[9-10]，本研究也证实氟比洛芬酯注射液可以减轻TN患者的疼痛程度，因此氟比洛芬酯可以用来作为缓解三叉神经痛的临床用药。

ALFF：低频振荡振幅；L：左侧，R：右侧；彩色区域表示给药前后ALFF值显著改变的脑区：右背外侧前额叶、双侧内侧前额叶和右中扣带回，蓝色代表ALFF值明显低于全脑均值

ALFF：amplitude of low-frequency fluctuation；L：left side，R：right side；the color area indicated that the ALFF value changed significantly before and after administration at right dorsolateral prefrontal lobe，bilateral medial prefrontal lobe，and right middle cingulate gyrus，the blue area indicated that the ALFF value was significantly lower than the whole brain mean value

图1三叉神经痛患者给予氟比洛芬酯注射液前后ALFF值改变脑区的三维成像图

Fig1Three-dimensional imaging of ALFF changes in brain regions before and after flurbiprofen axetil injection in patients with trigeminal neuralgia

彩色区域表示给药前后ALFF值显著改变的脑区，蓝色代表ALFF值明显低于全脑均值，左上方数值为蒙特利尔神经研究所坐标，x代表矢状位，y代表冠状位，z代表轴位

the color area indicated that the ALFF value changed significantly before and after administration，and the blue area indicated that the ALFF value was significantly lower than the whole brain mean value，the upper left values are Montreal Neurological Institute coordinates，x stands for sagittal position，y for coronal position，and z for axis position

图2三叉神经痛患者给予氟比洛芬酯注射液前后ALFF值有差异的区域

Fig2The ALFF values of trigeminal neuralgia patients before and after flurbiprofen axetil injection

三叉神经痛是一种独特的病理性神经性疼痛综合征，表现为由三叉神经支配的面部区域的突发、阵发性剧烈疼痛，而疼痛的特点多为电击样、烧灼样、针刺样等，日常生活如说话、刷牙、触碰等可引起，多有扳机点。三叉神经痛的临床特点、诱发因素以及影像学的资料，揭示了中枢神经系统在本病发病机制中的重要地位，fMRI技术的研究也支持此观点，认为大脑在对疼痛刺激的反应、调节和处理上发挥了重要作用[11]。迄今已有多项研究表明，疼痛可以引起脑功能活动异常和不同脑区ALFF值的改变，比如三叉神经痛[12]、偏头痛[13]、腰痛[14-15]等。长期的慢性疼痛对整个大脑有着广泛的影响，大脑的多个区域存在BOLD信号的改变[16]，疼痛刺激使得前额叶皮质、脑岛、扣带回皮质、初级躯体感觉皮质、次级躯体感觉皮质等区域活动异常，这些脑区相互联系、相互作用，共同构成了大脑的疼痛网络[17]。

已有研究显示前额叶、中扣带回等脑区与疼痛的激活以及慢性疼痛的发展有关，另外前额叶和扣带回可能和疼痛的处理有关[18]。研究已证实许多慢性疼痛(如三叉神经痛[12]、偏头痛[13]等)的大脑都有前额叶的活动异常，这可能跟前额叶与疼痛刺激下的大脑区域神经元的激活有关。此外，影像学研究表明，额叶皮层的活动可预测慢性背痛的转变。其中背外侧前额叶是人认知和情感活动的主要脑区，在疼痛的感知、定位和调节等方面发挥重要作用。在一些疼痛研究中大脑背外侧前额叶通常被激活，并且在慢性疼痛的人群中显示出活动异常增加，而成功的解决或缓解慢性疼痛时，此区域的异常活动减低[19-20]。众所周知，扣带回是由前扣带回皮质、中扣带回皮质和后扣带回皮质组成，Tan等[21]在疼痛处理系统的研究中发现中扣带回是疼痛敏化的皮层机制，此外，该研究还提出了令人瞩目的证据，表明疼痛处理的不同方面与扣带回皮质的不同部分相关，并且疼痛相关的记忆过程可以在中扣带中发现，这可能有助于了解慢性疼痛的发展。在人和动物的研究中，扣带回皮层在伤害感受中一直被激活，表明扣带回皮质神经元的活动异常与慢性疼痛的发生有关[22]。由此可见，前额叶和中扣带回等大脑区域参与了慢性疼痛的激活和发展。

本研究表明，给予氟比洛芬酯注射液后的TN患者疼痛程度减轻，大脑右背外侧前额叶、双侧内侧前额叶和右中扣带回脑区的神经自发性活动受到抑制，而且氟比洛芬酯可以通过血脑屏障。综上，氟比洛芬酯的镇痛效应存在中枢作用机制，通过抑制TN患者大脑右背外侧前额叶、双侧内侧前额叶和右中扣带回脑区的神经自发性活动减轻了疼痛，但具体的中枢作用机制还需要进一步研究和探讨。本研究的不足之处有：(1)采集的样本量比较少，仍需要扩大样本量进一步研究证实；(2)尚未探讨三叉神经痛患者与正常人静息态功能磁共振成像数据的对比，有待于进一步研究三叉神经痛患者的脑功能变化特点。本研究为进一步探讨氟比洛芬酯的中枢作用机制提供了方法以及新的思路；为进一步研究疼痛的中枢作用机制提供了方向；静息态功能磁共振成像技术为研究镇痛药物的中枢作用机制提供了可行性。