七氟醚与异丙酚复合麻醉对小儿活体肝移植术后急性肾损伤影响的比较

李红霞， 喻文立，贾莉莉，郑磊，李静

(1天津市第一中心医院，天津300192；2 天津市大港医院)

肝移植术是终末期肝病患儿的有效治疗手段，但可诱发不同程度的肾损伤。急性肾损伤(AKI)是肝移植术后最常见的并发症之一，据报道发生率为40%～70%[1,2]；AKI与不良预后相关，包括住院时间延长、死亡率高以及慢性肾病进展风险增加[3,4]。与成人相比，小儿肾脏储备能力低下，在病理因素影响下，极易出现肾损伤[5]。研究表明，异丙酚和七氟醚均可用于调节手术刺激引起的炎症和氧化应激反应[6,7]。目前，尚不清楚哪种麻醉剂可以更有效地预防小儿肝移植术后AKI。因此，本研究拟比较七氟醚与异丙酚复合麻醉对小儿活体肝移植术后AKI影响的差异，并通过观察血流动力学、炎症反应指标的变化分析其可能的原因，为临床选择合适的麻醉方法提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年6月～2018年8月在天津市第一中心医院择期行亲体肝移植术的先天性胆管闭锁患儿80例，性别不限，年龄5～15个月，体质量5.5～10.0 kg，ASA分级Ⅱ级或Ⅲ级，未合并先天性心脏病，心、肺、肾功能未见异常，手术由移植外科组医生完成。采用随机数字表法分为七氟醚组(S组)和异丙酚组(P组)各40例。S组男24例、女16例，平均年龄7.65个月，体质量(7.06±0.45)kg，身高(65.02±2.20)cm，ASA Ⅱ级29例、Ⅲ级11例，终末期肝病模型(MELD)评分(17.08±3.40)分，术前血肌酐(Scr)为(16.89±6.01)μmol/L；P组男21例、女19例，平均年龄8.35个月，体质量(7.20±0.53)kg，身高(65.37±2.80)cm，ASA Ⅱ级22例、Ⅲ级18例，MELD评分(18.13±2.32)分，术前Scr为(17.70±5.41)μmol/L。两组患儿临床资料具有可比性。本研究已获医院伦理委员会批准，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 入室前建立外周静脉通路，入室后常规监测ECG、HR、BP和SpO2。麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑0.10～0.15 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、芬太尼2～5 μg/kg和顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg。气管插管术后行机械通气：吸入氧浓度40%～50%，潮气量8～10 mL/kg，氧流量1 L/min，通气频率20～26次/min，吸呼比1.0∶1.5～1.0∶2.0，维持PETCO2在35～45 mmHg。超声引导下行右颈内静脉置管术和桡动脉穿刺置管术，监测中心静脉压(CVP)和有创动脉压。麻醉维持：S组持续吸入七氟醚(批号：16090731，上海恒瑞医药股份有限公司)维持呼气末浓度2.5%～3.0%，P组静脉输注1%异丙酚(批号：MJ072，Astra Zeneca公司)9～15 mg/(kg·h)；两组间断静脉注射芬太尼1～3 μg/kg，间断静脉输注顺苯磺酸阿曲库铵0.12 mg/kg维持肌松。术中维持BIS 40～50，必要时静脉输注多巴胺维持血流动力学平稳。当Hb<80 g/L时静脉输注悬浮红细胞，根据凝血功能检测结果输注冰冻血浆。

1.3 手术相关指标统计与标本采集 记录患儿无肝期时间、手术时间、麻醉时间、拔管时间及住院时间，统计术中出血量、尿量、输血量、输血浆量。于切皮即刻(T1)、无肝期30 min(T2)、新肝期3 h(T3)、术后24 h(T4) 和术后3 d(T5)时采集中心静脉血3 mL，室温下3 000 r/min离心15 min，离心半径13 cm，取血清置于-80 ℃冰箱保存，备检。

1.4 肾功能评估与AKI判定 取各时点血清标本，采用比色法检测Scr。AKI判定标准[10]：在48 h内Scr增加≥26.5 μmol/L，或者Scr增加到≥1.5倍基线。

1.5 血流动力学监测 于取血各时点监测血流动力学，主要包括MAP、HR、CVP。

1.6 血清炎性细胞因子检测 采用酶联免疫吸附法检测血清TNF-α、IL-18、IL-10和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，试剂盒购自上海逸峰生物科技有限公司，严格按说明书操作。

2 结果

2.1 两组手术相关指标比较 两组无肝期时间、手术时间、麻醉时间、出血量、尿量、输血量、输血浆量、拔管时间及住院时间比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

2.2 两组Scr水平变化及AKI发生率比较 P组AKI发生率47%(19/40)，高于S组的28%(11/40)，差异有统计学意义(P<0.05)。与T1时点比较，两组T3～T5时点Scr升高(P均<0.05)，并在T3达峰值；与P组同时点比较，S组在T3～T5时点Scr降低(P均<0.05)。见表2。

表1 两组手术相关指标比较

表2 两组Scr水平比较

注：与P组同时点比较，*P<0.05；与同组T1时点比较,#P<0.05。

2.3 两组血流动力学比较 与T1时点相比，两组在T2～T4时点MAP降低(P均<0.05)；与P组同时点比较，S组在T2～T4时点MAP升高(P均<0.05)；两组HR和CVP各时点比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 两组MAP、HR和CVP比较

注：与P组同时点比较，*P<0.05；与同组T1时点比较,#P<0.05。

2.4 两组血清TNF-α、IL-18、IL-10、NGAL比较 两组T2～T4时点血清TNF-α、IL-18、IL-10和NGAL升高(P均<0.05)，并在T3达峰值。与P组同时点比较，S组在T2～T4时点血清TNF-α、IL-18和NGAL降低(P均<0.05)；两组血清IL-10各时点比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 两组血清TNF-α、IL-18、IL-10和NGAL比较

注：与P组同时点比较，*P<0.05；与同组T1时点比较,#P<0.05。

3 讨论

尽管肝移植手术已取得很大进展，但术后AKI的发生仍是影响预后的重要因素[8，9]。而且，小儿肾脏储备能力低下，术后更易出现AKI[5]。因此，研究肝移植患儿围术期AKI发生的潜在危险因素具有重要的临床意义。

评估肾功能常用标志物包括Scr、BUN和尿量。根据KIDGO标准[10]，本研究发现S组术后AKI发生率低于P组。本研究还发现，在无肝期30 min时，Scr水平升高并在新肝期3 h达到最大值(基线的1.5倍)，表明再灌注期间肾功能受损；并且与P组比较，S组Scr水平下降。以上结果表明，对于活体肝移植患儿，七氟醚的肾保护作用可能优于异丙酚，七氟醚麻醉可能与早期肾功能恢复有关。

有研究表明[11]，围手术期血流动力学波动和手术应激反应与移植患者的AKI发生相关。肾脏对血管顺应性和灌注压的变化异常敏感，因此AKI成为肝移植手术的常见并发症。本研究结果提示，S组MAP水平改变为保持基线的±9.3%，差异不显著；相反，P组导致MAP的明显变异在±12.8%的水平。这可能是七氟醚麻醉在小儿肝移植中显示出比异丙酚更好肾保护作用的原因。

最近的研究报道，炎症反应与AKI的发生密切相关[12,13]。肝移植术中操作较复杂，包括进入无肝期、阻断受体下腔静脉、待血管吻合完毕、血管开放进入新肝期。这个过程存在缺血再灌注损伤，缺血再灌注可刺激TNF-α和IL-18的产生。两者为促炎细胞因子，可加重肾损伤，是AKI的可靠标志物[14]。IL-10是单核/巨噬细胞功能的有效抑制剂，主要由肝脏Kupffer细胞产生，可抑制巨噬细胞活性，减少促炎细胞因子的释放，减轻炎症反应，降低肾损伤[15]。促炎因子TNF-α和IL-18与抗炎因子IL-10之间的平衡状态反映了炎症反应程度，TNF-α和IL-18与炎性反应程度呈正相关，IL-10与炎性反应程度呈负相关。有文献研究表明，缺血再灌注肾损伤患者血清TNF-α和IL-6等细胞因子明显增高，促使血管黏附分子表达增高，从而介导白细胞和内皮细胞的黏附作用，加重肾损伤，提示促炎因子的大量生成和释放是造成肝移植术肾损伤的重要机制之一[16]。NGAL是一种能与中性粒细胞明胶酶相结合的分泌蛋白，属于脂钙蛋白超家族成员。在缺血时NGAL显著上调并在肾组织中表达，是检测肾移植早期肾小管损伤的标志物，是AKI的早期敏感指标[17,18]。本研究结果表明，肝脏再灌注后，血清炎症介质TNF-α、IL-18、IL-10以及NAGL水平升高；而且，S组TNF-α、IL-18和NAGL水平明显低于P组；然而，IL-10水平在两组之间没有差异。与异丙酚相比，七氟醚可能通过降低促炎因子释放，从而更能为肝移植患儿提供肾保护。

综上所述，七氟醚麻醉可以减轻活体肝移植患儿的肾损伤，其机制与稳定血流动力学变化、抑制炎症反应有关。目前这项研究为单中心随机对照研究，样本量较小，有一定局限性，尚需要进一步的多中心大样本前瞻性试验来验证这种关联。