接受常规治疗的代谢综合征患者口服黄连温胆汤后血小板聚集率及血浆纤维蛋白原水平变化

娄宏君，吴茜，韩宇博，彭鹏，刘紫君，刘莉

(1黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；2黑龙江中医药大学)

代谢综合征(MS)是一组以胰岛素抵抗为主要病理基础，以糖、脂和(或)尿酸代谢紊乱为临床表现的伴有局部或(全身)炎性改变的临床综合征。炎性改变引起的血管内皮损伤、血小板激活、纤维蛋白原(FIB)活化是血栓形成的病理基础。因此，临床上把抑制血小板聚集、减低血浆FIB作为治疗及

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81573935)。

预防血栓类疾病的重要手段。黄连温胆汤出自清代陆廷珍所著《六因条辨》，方中所载“川连、半夏、竹茹、枳实(面炒)各二两，陈皮三两，甘草一两炙，茯苓一两半上矬散，每服四大钱，水一盏半，姜五片，枣一枚，煎七分，去滓，食前服”。导师在临床实践过程应用黄连温胆汤对MS患者辨证施治，临床效果显著；同时积累了大量临床数据证实，该方可以干预病患空腹及餐后2 h血糖、血清脂类及脂蛋白、BMI、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、凝血功能[1～6]等。但黄连温胆汤口服对MS患者血小板聚集功能及FIB水平的影响以往鲜有报道。本研究借鉴以往研究方法，在其基础上进一步验证黄连温胆汤对MS患者ADP诱导血小板聚集功能及血浆FIB的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月～2018年8月黑龙江中医药大学附属第一医院收治的MS患者60例，男33例，女27例；年龄(58.13±15.49)岁；病程(6.67±2.55)a。均符合MS中医、西医诊断标准。中医诊断标准依照《中药新药治疗糖尿病临床研究指导原则》，中医分型属(痰湿蕴结证)。西医诊断标准根据2007年颁布的我国成人血脂防治指南对MS的各组分的量化指标具备以下的3项或3项以上：①FBG>6.1 mmol/L，或糖负荷后2 h>7.8 mmol/L，或有糖尿病史；②TG>1.70 mmol/L；③HDLC<1.04 mmol/L；④BP≥130/85 mmHg或有高血压病史；腰围男性>90 cm，女性>85 cm。剔除标准：①血小板计数<100×109/L，或>450×109/L；②就诊前2周内服用过阿司匹林及其他干预血小板聚集功能的药物；③血管性血友病、血小板无力症、巨大血小板综合征；④就诊前24 h内使用过抗凝药物如低分子量肝素者；⑤血浆凝血酶原时间PT>60 s，活化部分凝血活酶时间>120 s，FIB<1.0 g/mL；⑥维生素B12缺乏、血栓烷素TXA2合成与反应性缺陷；⑦肝硬化、尿毒症、骨髓增殖性疾病等可致血小板功能障碍性疾病；⑧患者CRP水平>5.0 mg/L，或近1周内有感染；⑨因检测方法限制，血清TG>8.4 mmol/L，Chol>8.13 mmol/L或肉眼观察外观呈严重乳糜者，待血清脂类指标降至要求范围内再进行入组。

1.2 黄连温胆汤服用方法 两组均采用常规，即合理膳食、适量运动等生活方式干预，并给予福辛普利、二甲双胍、阿托伐他汀、阿司匹林，常规调节控制血糖、血压、血脂。观察组在此基础上口服黄连温胆汤(由黑龙江中医药大学附属第一医院制剂室制备)，每日一剂，分早晚两次温服，连续治疗12周，治疗期间要保持药物种类及药量的稳定。

1.3 ADP诱导血小板聚集率测算及血浆FIB检测 停药第2天患者晨起空腹静脉血，取两支含0.3 mL浓度为109 mmol/L(1∶9)的枸橼酸钠抗凝剂试管，分别加入静脉血各2.7 mL，轻轻颠倒5～8次，充分混匀抗凝，不得有凝块，试管内总量应在(3.0±0.3)mL，并在试管上做好标识。采血过程应保证顺畅，应避免凝血及溶血发生。标本采集后1 h内送达检验科进行血浆分离。乏血小板血浆制备(PPP)：将两份枸橼酸钠抗凝血其中一份，以3 000 r/min，低速离心15 min，保证血小板充分沉积，血浆内PLT计数<10×109/L，以避免血小板提供磷脂表面参与凝血反应对结果产生干扰，将离心后血浆注明(PPP)待用。富血小板血浆制备(PRP)：将另一份标本充分混匀后，以800 r/min，低速离心10 min，做好富血小板血浆(PRP)标志后待用。ADP诱导血小板聚集率测定：打开仪器主机、数据转化器、电脑和打印机开关，主机预热约30 min，当温度显示为37 ℃可开始工作，按仪器标准化操作程序进行检测。基本原理为先用PPP对仪器进行调零。然后用PRP中加入ADP诱导剂使血小板发生聚集，PRP血浆浊度减低，透光度增加，连续记录透光度的变化可以判断血小板的聚集能力。最大聚集率%=(初始吸光度-最大聚集吸光度)×100%/初始吸光度，抑制率=(给药前最大聚集率-给药后最大聚集率)×100%/给药前最大聚集率。FIB测定：开机完成日常维护保养，采用CLAUSS原理，利用光学法，采用CA7000全自动血液凝固分析仪测定FIB。

2 结果

两组治疗前后最大血小板聚集率及血浆FIB水平比较见表1。

表1 两组治疗前后最大血小板聚集率及血浆FIB水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05。

3 讨论

MS是一组以中心性肥胖、高血糖、高血脂、高血压等聚集发病，严重影响人体健康的临床症候群，患者一般在7～10 a以后出现至少一种慢性并发症，而血栓栓塞类疾病是危害患者健康及影响寿命的常见并发症之一[7]。MS患者并发症一旦发生，药物很难逆转[8]，故把减少或推迟并发症的发生作为MS治疗的长远目标。口服阿斯匹林一直被临床作为对抗血小板凝集、减轻血管炎性改变、抑制动脉血栓形成的常规用药。然而仍有8%～60%长期服用阿司匹林的患者会在服药期间出现心血管事件或生化抵抗的现象[9,10]。

黄连温胆汤出自清代陆廷珍所著《六因条辨》，方中所载“川连、半夏、竹茹、枳实(面炒)各二两，陈皮三两，甘草一两炙，茯苓一两半上矬散，每服四大钱，水一盏半，姜五片，枣一枚，煎七分，去滓，食前服”。导师在临床实践中辨证施治对痰瘀互结型MS病患使用该方取得了很好的临床疗效，其可以明显改善高血糖、高血压及高血脂代谢异常[1～4]。黄连温胆汤以黄连、半夏为君药，为君药者乃方剂组成之基本原则。黄连清热泻火，燥湿解毒，善清中焦湿热，半夏化痰燥湿、消痞散结、降逆止呕，二者同用，以显化痰祛涎之功。方中以竹茹为臣药，臣药者强君药之疗效，兼治疗之功效。竹茹者以清胆胃之热，以清胆气、顺胃腑之效见长。与黄连、半夏共用强化其祛痰化湿，肃中焦湿热之功效。方中以枳实、陈皮为佐药，佐药者为辅君药、臣药以强疗效，枳实、陈皮同归脾、胃、大肠经，两者具有通气健脾、破气消积、化痰除痞、共奏黄连、半夏燥湿化痰、降胃和逆之功效。生姜可减半夏之毒，与大枣合用具有和中培土之功，茯苓者利水祛湿、健脾宁心此三者与枳实、陈皮同为佐剂。方中炙甘草为使药，与茯苓配伍具补中气，安心神之功效，且本身具有调和诸药之能。

研究[11]发现，MS患者阿司匹林抵抗发生率超过其他慢性疾病。本研究显示，与同组治疗前比较，两组治疗后最大血小板聚集率降低；与对照组比较，观察组治疗后最大血小板聚集率降低。进一步验证阿司匹林对参与一期止血过程的血小板确有抑制聚集作用，且观察组下降较对照组明显，说明阿司匹林与中药黄连温胆汤结合的治疗方法较单纯阿司匹林治疗能够很好的减少阿司匹林抵抗的发生，我们推测可能与黄连温胆汤能够改善胰岛素抵抗、调节糖脂代谢、改善血管内皮功能障碍、抑制氧化应激及慢性炎症血管炎性状态有关。FIB又称凝血因子I，由肝细胞分泌合成，是急性时相反应蛋白之一，同时它也是纤维蛋白即血栓性物质的前体物质。FIB在急、慢性炎症反应和血栓形成性疾病如某些肿瘤性疾病、心肌梗死、脑梗死及糖尿病等疾病时出现增高。因此，临床上把抑制血小板聚集、改善全血黏度，减低血浆FIB作为治疗及预防血栓类疾病的重要手段[12]。研究[13]证实，MS患者体内确实存在不同程度的炎症反应。本研究显示，与同组治疗前比较，两组治疗后FIB水平降低；与对照组比较，观察组治疗后FIB水平降低，提示中西医结合治疗过程可以明显降低血浆中FIB水平，说明黄连温胆汤可以抑制MS患者体内炎症反应，在一定程度上降低血栓疾病发生风险。

总之，黄连温胆汤口服能够抑制血小板聚集功能，降低血浆FIB水平。进一步证实了中药组方多途径、多靶点的药效特点，同时也发现口服黄连温胆汤联合阿司匹林可以降低患者血浆FIB及ADP诱导血小板聚集率，减少阿司匹林生化抵抗的发生率。远期临床效果还有待于进一步临床资料的积累，其作用机制也将是未来课题组研究的方向。