体位性心动过速综合征儿童及青少年在直立试验中血流动力学变化

陶春燕，李红霞，李雪迎，唐朝枢，金红芳，杜军保,4△

(1. 北京大学第一医院儿科, 北京 100034; 2. 北京大学第一医院医学统计室, 北京 100034; 3. 北京大学基础医学院生理与病理生理学系, 北京 100191; 4. 教育部分子心血管学重点实验室, 北京 100191)

体位性心动过速综合征(postural tachycardia syndrome, POTS)是一类常见于体位变化或持久站立时心率异常增快并伴直立不耐受症状的临床综合征，严重时甚至出现晕厥[1]。儿童及青少年是POTS的高发人群，严重影响患者及其家庭的生活质量[2]。既往研究表明,心率过度增快时伴随静脉回心血量减少所介导的心输出量下降可能是POTS患者共同的病理生理学机制[3-6]，但是儿童及青少年POTS与血流动力学相关的病理生理学机制目前尚不清楚。因此，本研究旨在以心脏指数(cardiac index, CI)及外周血管阻力指数(total peripheral vascular resistance index, TPVRI)来反映血流动力学变化，探索POTS发生的血流动力学改变及其相关病理生理学机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2013年12月至2018年7月于北京大学第一医院儿科明确诊断,且临床资料及直立试验过程中血流动力学资料均完整的POTS患者26例为研究对象进行回顾性分析，其中男11例，女15例，平均年龄(11.0±2.1)岁。纳入12例无直立不耐受病史、无器质性疾病且直立试验阴性的健康人作为对照组，其中男6例，女6例，平均年龄(10.1±1.0)岁。本研究开始前获得北京大学第一医院伦理委员会审查批准，所有受试者监护人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1直立试验 受试者平卧休息10 min至心率平稳，记录平卧心率及血压，然后使受试者处于直立位，动态记录心率及血压，全程使用无创连续血压监测仪Finapres Medical System-FMS (FinometerPRO, FMS Company, Amsterdam, Netherlands)监测血流动力学变化，询问并记录受试者试验过程中有无不适，如受试者无法耐受该试验则立即终止，并协助其取平卧位休息[7-8]。

1.2.2直立试验中血流动力学监测 直立试验过程中使用FMS通过手指传感器监测每次心跳产生的数据，并基于modelflow方法通过BeatScope软件(Smart Medical, Gloucestershire, United Kingdom)计算出连续的心率、血压、心输出量和总外周血管阻力。系统在进行计算时受试者性别、年龄、体重和身高等变量也包括在内。本研究中记录的上述血流动力学指标是30～60 s内的平均值[3-4]。CI和TPVRI分别由心输出量和总外周血管阻力除以体表面积而得。利用Stevenson公式计算体表面积，体表面积(m2)=0.006 1×H+0.012 8×W-0.152 9，其中H(cm)指身高，W(kg)指体重。

1.2.3POTS诊断标准 对于POTS的诊断，严格按照以下标准执行：(1)多有持久站立、体位变化、闷热环境、精神刺激等诱发因素；(2)有直立不耐受症状，如头晕、头痛、胸闷、心悸、长出气、疲乏、运动耐量下降，严重时可发生晕厥；(3)直立试验达到阳性标准，具体为平卧时心率正常，直立后10 min内心率较平卧时增加≥40次/min，和/或最大心率≥130次/min(6～12岁)、≥125次/min(13～18岁)，但血压下降幅度小于20/10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(4)除外其他疾病[7]。

1.3 统计学分析

应用SPSS 21.0统计分析软件，采用Shapiro-Wilk法对计量资料进行正态性检验，正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料采用中位数(最小值，最大值)表示。正态资料间比较采用独立样本t检验或配对t检验，非正态分布资料采用Mann-WhitneyU检验或两个相关样本非参数检验。计量资料间相关性分析根据数据的正态性采用Pearson相关分析或Spearman相关分析。计数资料以例数表示，组间比较采用卡方检验。二元Logistic回归用于独立影响因素分析。受试者直立试验过程中血流动力学指标随时间变化趋势采用重复测量单因素方差分析，两组间某指标随时间变化趋势差异性分析采用时间×组别重复测量方差分析。若数据不符合球形假设检验，则采用Greenhouse-Geisser法进行校正。全部检验均采用双侧检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 POTS患者与对照组一般资料比较

POTS患者与对照组一般资料进行比较，在性别、年龄、体重指数、体表面积、平卧位CI及TPVRI、平卧位心率及血压方面差异均无统计学意义(P>0.05)，但患者直立试验中心率差值明显高于对照组(P<0.001，表1)。

2.2 POTS患者与对照组直立试验过程中血流动力学变化

利用重复测量单因素方差分析对POTS患者直立试验过程中血流动力学指标(CI、TPVRI、心率、收缩压、舒张压)进行分析，发现患者CI (F=6.936,P=0.001)与收缩压(F=6.049,P<0.001)均在直立试验过程中显著降低，当再次平卧后明显升高，且两者均恢复至平卧水平(CI：t=0.168,P=0.868; 收缩压：t=0.572,P=0.572)。心率在直立试验中明显增快(F=113.926,P<0.001)， 当再次平卧时明显减慢，但尚未恢复至平卧水平(Z=-3.592,P<0.001)。TPVRI (F=2.031,P=0.138)与舒张压(F=2.018,P=0.113)随时间无明显变化(图1)。

利用重复测量单因素方差分析对对照组直立试验过程中血流动力学指标进行分析，发现对照组CI (F=3.646,P=0.016)、收缩压(F=4.043,P=0.020)与舒张压(F=8.627,P<0.001)在直立试验过程中均显著升高，再次平卧时CI (Z=-1.379,P=0.168)与收缩压(t=-1.787,P=0.101)恢复至平卧水平，而舒张压(t=-2.615,P=0.024)未恢复至平卧水平。心率在直立试验中显著增快(F=43.970,P<0.001)，当再次平卧时明显减慢，但未恢复至平卧水平(t=-2.871,P=0.015)。TPVRI (F=1.688,P=0.190)随时间无明显变化(图1)。

将POTS患者与对照组间直立试验中血流动力学指标随时间变化趋势进行组间比较，发现CI (F=6.221,P=0.001)、心率(F=6.203,P<0.001)与收缩压(F=7.946,P<0.001)在两组间随时间变化趋势存在显著差异，而TPVRI (F=0.710,P=0.526)与舒张压(F=2.400,P=0.058)差异无统计学意义(图1)。

表1 POTS患者与健康对照组一般特征比较Table 1 Comparison of baseline characteristics in POTS patients and control group

POTS, postural tachycardia syndrome; BMI, body mass index; BSA, body surface area; CI, cardiac index; TPVRI, total peripheral vascular resistance index; HR, heart rate; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; ΔHR, the maximum heart rate in standing-up test minus the baseline heart rate when supine.

A, cardiac index; B, TPVRI: C, heart rate; D, systolic blood pressure; E, diastolic blood pressure. *P<0.05; data as POTS, postural tachycardia syndrome; TPVRI, total peripheral vascular resistance index.图1 POTS患者与健康对照组在直立试验中血流动力学指标的变化Figure 1 Changes of hemodynamic parameters in standing-up test in POTS group and control group

2.3 不同POTS患者直立试验过程中血流动力学的差异性变化

分别对每位POTS患者直立试验过程中CI的变化趋势进行观察，发现并非所有患者均表现出降低趋势，相反不少患者在试验过程中CI无明显变化，甚至升高(图2)。因此，根据患者在直立试验中CI的变化趋势将其分为两组，即CI降低组(14例)和CI未降低组(12例)，将两组间基本信息进行比较，发现在性别、体重指数、平卧心率、平卧血压及心率差值方面差异无统计学意义(P>0.05)，但两组间在年龄、体表面积、平卧CI、平卧TPVRI及症状评分方面差异有统计学意义(P<0.05，表2)。经相关性分析发现，年龄与体表面积 (P<0.001,r=0.839; 95%CI：0.712～0.924)、CI (P<0.001,r=0.728; 95%CI：0.520～0.873)、TPVRI (P<0.001,r=-0.866; 95%CI：-0.700～-0.943)和症状评分(P=0.004,r=0.551; 95%CI：0.204～0.793)均存在相关性(图3)。结合疾病特点，认为年龄可能是影响其发生、发展的重要因素，因此对年龄进行了二元Logistic回归分析，发现年龄是POTS患者直立试验过程中CI显著降低的独立影响因素(P=0.013,OR=2.233; 95%CI：1.183～4.216，表3)。

A, cardiac index decreasing in standing-up test; B, cardiac index not-decreasing in standing-up test. POTS, postural tachycardia syndrome.图2 POTS患者直立试验中不同心脏指数变化情况Figure 2 Examples of POTS patients with different cardiac index changing patterns in standing-up test

表2 不同心脏指数变化趋势的POTS患者间一般特征比较Table 2 Comparison of characteristics in POTS patients with decreased CI and those with not-decreased CI

ItemsDecreased CI group (n=14)Not-decreased CI group (n=12)χ2 or t or Z valueP valueGender, male/female4/107/52.3450.126Age/years12.1±1.69.7±1.93.4440.002BMI/(kg/m2)18.6±2.617.5±2.51.1660.255BSA/(m2)1.39±0.211.20±0.252.1530.042Supine CI/[ L/(min·m2)]2.57±0.621.62±0.414.531< 0.001Supine TPVRI/[ mmHg·min/(L·m2)]1.18±0.592.08 (0.68, 6.75)-2.7010.007Supine HR/(/min)77±969 (66, 93)-1.2110.226Supine SBP/mmHg111±13106±120.9480.353Supine DBP/mmHg65±1062±100.8870.384ΔHR/(/min)59±1558±130.1820.857Symptom scores6 (2,20)4±2-2.0500.040

POTS, postural tachycardia syndrome; BMI, body mass index; BSA, body surface area; CI, cardiac index; TPVRI, total peripheral vascular resistance index; HR, heart rate; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure;ΔHR, the maximum heart rate in standing-up test minus the baseline heart rate when supine.

分析两组患者在直立试验中血流动力学变化，发现CI降低组在直立试验中CI明显降低(F=17.255,P<0.001)， 再平卧后恢复至平卧水平(t=1.410,P=0.182)， 而CI未降低组CI在直立试验中明显升高(F=3.045,P=0.025)， 且再平卧后仍高于平卧水平(t=-2.634,P=0.023)， 两组间变化趋势存在显著差异(F=14.723,P<0.001)。两组患者的心率在直立试验中均显著增快(P<0.001)， 再平卧后心率均明显高于平卧水平(P<0.05)， 且两组间变化趋势差异无统计学意义(F=0.948,P=0.448)。CI降低组收缩压在直立试验中明显下降(F=8.010,P<0.001)，再平卧后恢复至平卧水平(t=0.552,P=0.590)，而CI未降低组收缩压无明显变化(F=0.612,P=0.639)， 不过两组间变化趋势差异无统计学意义(F=2.359,P=0.059)。两组患者的TPVRI和舒张压在试验过程中随时间均无显著变化(P>0.05)，两组间变化趋势差异也无统计学意义(P>0.05，图4)。

3 讨论

本研究一方面关注POTS患者与正常对照在直立试验过程中血流动力学变化，另一方面对不同CI变化趋势患者间的血流动力学变化进行了比较，发现POTS患者在直立试验过程中CI显著下降，同时心率明显增快、收缩压明显降低，而TPVRI和舒张压却无明显变化。对于正常对照，其CI在直立后显著升高，同时心率明显增快，收缩压和舒张压均明显升高，TPVRI无明显变化。直立后CI呈显著下降趋势的POTS患者直立后收缩压明显降低，而CI未呈下降趋势的患者收缩压却无明显变化。两组患者间在年龄、体表面积、平卧CI、平卧TPVRI及症状评分方面差异有统计学意义。结果还表明年龄是POTS患者直立后CI呈下降趋势的独立影响因素。

A, body surface area; B, supine cardiac index; C, supine TPVRI; D, symptom scores. POTS, postural tachycardia syndrome; TPVRI, total peripheral vascular resistance index.图3 POTS患者年龄与体表面积、平卧心脏指数、平卧外周血管阻力指数及症状评分的相关性Figure 3 Correlations between age and some other parameters in POTS patients

表3 二元Logistic回归分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of variables

VariableBSEWaldOR (95% CI)P valueAge/years0.8030.3246.1442.233 (1.183 to 4.216)0.013

A, cardiac index; B, TPVRI; C, heart rate; D, systolic blood pressure; E, diastolic blood pressure. *P<0.05; data as POTS, postural tachycardia syndrome; CI, cardiac index; TPVRI, total peripheral vascular resistance index.图4 不同心脏指数变化趋势的POTS患者在直立试验中血流动力学指标的变化Figure 4 Changes of hemodynamic parameters in standing-up test in POTS patients with decreased CI and those with not-decreased CI

正常人直立后因为重力原因血液会分布于下肢并转移进入组织间隙，势必导致回心血量减少，此时通过多重调节机制作用出现适度的代偿性心率增快，使得心输出量增加，血压适度升高，从而满足重要脏器的血液灌注[9]，这正如本研究正常对照人群所观察到的现象。但POTS患者因为血容量不足、自主神经功能障碍、血管舒缩功能障碍、肌肉泵功能障碍、体液因素等单一或多重因素作用，最终出现心率异常增快，导致心输出量降低，脏器灌注不足，从而出现直立不耐受症状。既往不少学者认为无论是何机制导致POTS发生，直立后心输出量下降是其最终的共同通路[3-4,10-11]，因此认为增加液体入量可以作为所有POTS患者的非特异性治疗措施，因为当血容量增加后定会增加回心血量,从而改善脏器灌注，达到改善临床症状的目的[12-13]。但是，大量临床研究证实增加液体入量并不能改善所有患者直立不耐受症状[14-18]，这说明并非所有POTS患者均存在直立后心输出量下降这条“共同通路”，不过截至目前尚未见相关研究支持。本研究通过分别对每位POTS患者直立试验过程中CI的变化情况进行观察，证实并非所有患者直立后均呈现“典型”的下降表现，部分患者的CI无变化、甚至升高。

本研究同时发现年龄是POTS患者直立时CI下降的独立影响因素，随着年龄增长出现直立后心输出量下降的可能性显著增加。既往研究发现POTS主要见于15～50岁女性，而很少见于10岁以下儿童，分析可能原因为两者间发病机制不同[2,6]，本研究也支持这样的推论。从既往研究及本研究结论可以推测，对于年龄较大的POTS患者，有效中心血容量不足可能是最主要的直接发病原因[19]。而年龄较小的患者，直立后心输出量却无降低趋势，说明致使他们发病的直接机制可能不是血容量不足，结合不同年龄人群间神经调节和体液因素的差异性及既往研究结果，本研究推测神经体液调节异常可能是低年龄POTS患者的主要致病机制[20-21]。

基于不同发病机制的个体化治疗是当下POTS研究领域的热点[22]，本研究的结果并不支持增加液体入量可以作为所有POTS患者的非特异性治疗的观点，因为增加液体入量对部分患者不仅无效，甚至有导致高血压的风险[23]。本课题组建议可以根据直立后有无心输出量下降来选择治疗方案，对于存在心输出量降低者，增加液体入量可能改善患者的临床症状，但对于不存在心输出量降低者，其治疗措施还需根据他们潜在的致病机制而定。

本研究发现无论是健康对照人群还是POTS患者，直立试验过程中TPVRI均无明显变化，因为血管阻力除受血流影响外，主要是与血管顺应性相关。而血管顺应性受到神经调节和诸多体液因素影响[24-25]，直立后血管顺应性在全身众多机制的调控下维持相对稳定水平。这与Li等[4]和Stewart等[3]研究结论不一致，分析其原因可能与研究人群的差异性和研究方法的差异性有关，希望有大样本的研究来进一步佐证POTS患者血管阻力变化情况。

结合心输出量和血管阻力的变化，不难理解本研究中POTS患者和健康对照人群血压的变化。对于存在心输出量下降的POTS患者，直立试验中收缩压有下降趋势，但尚未达到血管迷走性晕厥和直立性低血压的标准，而健康对照人群因为直立试验中心输出量有增加，故血压有上升表现。

为排除体型对心输出量和血管阻力的影响，本课题组采用了CI和TPVRI来进行研究，这为临床医生提供了更标准化和更具可比性的指标。

本研究存在的局限性是样本量偏小，今后尚需开展全国多中心的研究，进一步揭示POTS的发病机制，为制定个体化治疗策略提供依据。

综上所述，POTS患者在直立试验过程中存在重要的血流动力学变化，部分患者存在显著心输出量下降，而其他患者却无变化，甚至稍升高，并且年龄是心输出量下降的独立影响因素。以上研究结果进一步深化了POTS儿童及青少年基于血流动力学的病理生理学机制的认识，为个体化治疗提供了新的参考。