复发性上皮性卵巢癌的药物治疗及进展

张志方，席晓薇，祖剑飞，王静文，吴晓梅

吴晓梅，副教授，上海交通大学附属第一人民医院妇产科副主任医师，2012年博士毕业于上海交通大学。在国际期刊发表论文3篇，均被SCI收录，国内期刊发表论文6篇。主持国家自然科学基金1项；参与国家自然科学基金2项；参编专著1部。2013年获上海市第一人民医院优秀医学青年人才计划资助。从事妇产科临床工作十余年，熟练掌握妇科三大恶性肿瘤及子宫肌瘤、卵巢囊肿等良性肿瘤的诊治。

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中预后最差的肿瘤，超过70%的患者就诊时已是临床晚期[1]，经初次细胞减灭术及术后化疗的标准化治疗后，仍有超过2/3的卵巢癌复发[2]，这是造成卵巢癌患者预后差的根本原因。90%的卵巢癌为上皮性肿瘤，复发性卵巢癌(Recurrent ovarian cancer，ROC)绝大多数不能治愈，其治疗的主要目的是在缓解症状、改善生活质量、减少并发症的前提下，尽量延长患者无进展生存期(Progression free survival，PFS)。目前，复发性卵巢癌的治疗方式主要包括二次肿瘤细胞减灭(Secondary cytoreductive surgery,SCS)、化疗、分子靶向药物治疗等，目前尚无统一的治疗复发性卵巢癌的方式。随着基因检测技术的发展及普及，越来越多的学者认为卵巢癌患者应常规行基因检测并参与临床试验，2015年11月在日本东京举行的妇科癌症研究小组(GCIG)第5次卵巢癌共识会议上推荐所有卵巢癌患者行生殖系突变(包括BRCA1/2)的检测，但复发性卵巢癌的治疗仍充满挑战和争议。

1 复发性卵巢癌的分型

目前，铂类再治的间隔(Platinum-free interval，PFI)一直被认为是指导复发治疗选择的主要预后因素。2010年6月，妇科癌症国际小组(GCIG)在温哥华举行的第4次国际卵巢癌共识会议确定了PFI的定义，即从最后一次铂剂量开始到进展期疾病的时间间隔[3]。根据这个定义，ROC可分为4个不同的类别，即铂难治性、耐药性、部分敏感性和完全敏感性，这取决于最后一次铂治疗后复发的时间。

2 复发治疗的指征及时机

经规范治疗达到临床缓解的卵巢癌患者出现以下情况：肿瘤标志物升高、胸腹水、查体或影像学资料发现包块、不明原因的肠梗阻，其中一项阳性或几项阳性提示卵巢癌复发[4]。目前已发现的卵巢癌肿瘤标志物有CA125、人附睾蛋白4(HE4)、CA199等，文献报道有50余种，其中CA125是敏感度、准确度最高的血清标志物[5]，据统计，约82%的卵巢癌患者CA125水平升高。2011年妇科肿瘤组推荐将CA125水平作为疾病复发监测的一个指标[6]。因此，连续监测CA125的变化是发现卵巢癌复发患者的一个敏感的监测方法。但卵巢癌复发后，CA125升高和出现可测量病灶常常是不同步的，Herzog等[7]研究发现，在临床出现可测量病灶前3～6个月，患者的血清CA125就已经升高，平均提早4.6个月。在CA125升高和复发的诊断之间存在的窗口期成为选择复发后治疗时机具有争议的节点。Kim等[8]通过随访1 442例卵巢癌患者研究发现，2次CA125升高即开始治疗与出现临床症状后开始治疗相比，两组患者2年生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)，2次CA125升高即开始治疗并未给患者带来更多的生存获益，且再次治疗开始后，不仅给患者带来各种治疗的不良反应，也提前中止了无化疗间期,从而给后续的治疗带来一定的困难。因此，复发后再次治疗开始的时机可以等到临床出现症状时开始[9]。但也有学者认为，出现生化复发后即开始治疗有助于二次肿瘤细胞减灭术，因此，对于复发治疗时机的选择，需对患者进行个体化评估，根据患者一般情况等多项指标综合评估后制定治疗方案。

3 二次细胞肿瘤减灭术

Pignata等[10]通过DESKTOP第1阶段回顾性分析发现，267例复发性卵巢癌患者复发后再次行减瘤术，术后无残余病灶患者的中位生存时间明显长于有残余病灶的患者，无残余病灶患者中位生存时间为45.2个月，残余病灶1～10 mm和残余病灶>10 mm患者的中位总体生存时间分别为19.6个月和19.7个月[11]。DESKTOP第3阶段研究比较了二次减瘤术与复发后单用化疗的复发性卵巢癌患者的PFS，结果表明，二次减瘤术明显延长了复发性卵巢癌患者的PFS(19.6个月vs.14个月，P<0.001)。2018年NCCN指南推荐初次化疗结束后6～12个月后复发、病灶孤立可以完整切除或病灶局限、无腹水的患者可以行二次减瘤术。因此，对于无明显手术禁忌证、经评估具有明确手术指征的ROC患者，首选二次减瘤术，术后再次辅助药物治疗。

4 药物治疗

NCCN指南推荐卵巢癌初治化疗的首选方案是铂类联合紫杉醇，经过规范化初始治疗达到完全缓解后，患者一旦复发需根据对铂类的敏感性制定不同的化疗方案，通常把铂类耐药型卵巢癌、持续性卵巢癌和难治性卵巢癌看做一组，与铂类敏感型卵巢癌分开考虑。PFI是最重要的用来预测再次化疗达到临床缓解的可能性大小的指标，患者对再次化疗的反应率随PFI的延长而增加，PFI≤6个月时，铂类再治有效率<10%，6个月12个月时，铂类再治的有效率超过60%[12]，有学者甚至认为对于PFI>12个月的孤立病灶，可以给予手术和化疗相结合的治疗方案。因此，铂类敏感性的不同成为选择复发后再治疗的重要参考。

4.1 铂类敏感ROC NCCN指南推荐符合二次减瘤术的患者先考虑再次减瘤术，术后再以铂为基础的化疗。目前，常用的以铂类为基础的化疗药物包括卡铂/吉西他滨、卡铂/脂质体多柔比星、卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨。如果在化疗过程中加用贝伐珠单抗，化疗后达到部分或完全缓解者，可考虑贝伐珠单抗维持治疗[13]。也可以考虑尼拉帕尼或奥拉帕尼或雷卡帕尼维持治疗。已完成≥二线的以铂为基础的化疗，在开始使用PARP抑制剂维持治疗前，可以间断使用贝伐珠单抗。研究发现，对于PFI>12个月的ROC患者，再次复发以铂为基础的联合化疗[卡铂/聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)，卡铂/紫杉醇和卡铂/吉西他滨]比非铂类药物或铂类单药效果更佳[11-15]。对铂类部分敏感的ROC患者(6个月

4.2 难治性或铂耐药复发卵巢癌 2018年NCCN指南建议患者参加临床试验、支持治疗或按复发治疗，首选非铂类单药化疗，目前常用药物单药，如多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、脂质体多柔比星、拓扑替康，或非铂类单药联合靶向药物，如紫杉醇周疗+帕唑帕尼，紫杉醇周疗/贝伐珠单抗，拓扑替康/贝伐珠单抗。研究发现，非铂类单药治疗与联合治疗同样有效，毒性也较低[13]。一项对铂类耐药的系统回顾性研究发现，EOC患者对紫杉醇、PLD和拓扑替丁单药表现出相近的反应率(10%～20%)、中位PFS(3～4个月)和总生存期(12个月)，但药物不良反应不同[15-18]。在AURELIA Ⅲ期随机队列研究中发现，贝伐单抗与标准化疗(PLD、紫杉醇周疗或拓扑替康)联合用药，并作为单药维持直到疾病进展，其PFS明显延长(6.7个月 vs. 3.4个月，HR=0.48，95%CI：0.38～0.60，P<0.001)，但不能延长患者的生存时间[16-19]。另有研究发现，紫杉醇周疗联合贝伐单抗可显著延长患者的总生存时间(中位数：22个月vs. 13个月)。

5 靶向治疗药物

5.1 抗血管生成药物 抗血管生成治疗是卵巢癌最有前景的靶向治疗方法之一。新生血管生成是肿瘤增殖和侵袭的必要步骤，血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)的相互作用是肿瘤血管生成的重要途径之一。众多研究表明，VEGF过表达与肿瘤进展和生存率降低有关，且VEGF过表达是卵巢癌的预后不良因素。2014年美国食品和药物管理局(FDA)批准以贝伐单抗为代表药物的抗血管生成药物用于复发性卵巢癌患者的治疗。

研究表明，贝伐单抗可延长上皮性卵巢癌(Epithelid ovarian cancer,EOC)的患者的PFS，包括铂敏感和难治性或铂耐药的ROC[20-22]。GOG-0213研究发现，贝伐单抗联合化疗药物对铂敏感的ROC患者的OS无影响(中位OS∶42.6个月 vs. 37.3个月，HR=0.84,95%CI:0.69～1.01)，但可显著延长PFS(13.8个月vs. 10.4个月，HR=0.61,95%CI:0.51～0.72)。AURELIA研究通过对361例铂耐药型ROC研究发现，随机分入化疗组(脂质体多柔比星/托泊替康/紫杉醇)和化疗+贝伐单抗组。研究结果显示，贝伐单抗增加3.3个月的PFS(3.4个月vs. 6.7个月，HR=0.48，P<0.001)。

此外，抗血管生成的药物还有帕唑帕尼(Pazopanib)、西地尼布(Cediranib)等。以帕唑帕尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂，其最主要的作用靶点是VEGFR。AGO-OVAR16通过对940例接受一线化疗后病情无进展卵巢癌患者的研究发现，分别给予帕唑帕尼和安慰剂治疗后,帕唑帕尼组比安慰剂组中位PFS延长5.6个月(P=0.002)，但是在OS上并无明显优势[23]。

西地尼布是一种通过抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和c-kit等多个靶点的口服VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。在一项纳入456例铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅲ期临床试验中，西地尼布联合化疗及维持治疗用于铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅲ期临床试验，中期分析结果显示，与单纯化疗组相比，西地尼布联合化疗及维持治疗组PFS延长2.0个月(11.4个月vs. 9.4个月)[24]。

5.2 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂 PARP抑制剂是通过合成致死效应使乳腺癌易感基因(BRCA)突变的肿瘤细胞因无法修复已损伤DNA而死亡的新型抗肿瘤药物。2014年美国FDA批准了目前研究最为广泛的PARP抑制剂-奥拉帕尼用于对铂类敏感、BRCA突变的复发性晚期卵巢癌的支持治疗。目前越来越多的研究表明，奥拉帕尼能提高BRCA野生型(BRCA wt)或BRCA突变型(BRCA mt)、铂类敏感或不敏感卵巢癌患者的ORR[25-26]，而对于铂类耐药的卵巢癌患者,BRCA mt的疗效显著高于BRCA wt(ORR∶33% vs. 4%)[27]。

研究表明，奥拉帕尼联合紫杉醇/卡铂化疗与单纯卡铂+紫杉醇联合化疗相比，奥拉帕尼联合维持治疗组晚期卵巢癌患者的PFS显著延长(12.2个月vs. 9.6个月,P=0.001 2)，且在BRCA mt的患者中有更好的疗效，但两组在实验室检查(CA125)、影像学检查及OS等方面均未出现显著性差异[28]。

2016年美国FDA批准另一种口服PARP抑制剂-芦卡帕尼(Rucaparib)上市，适用于BRCA突变的EOC。芦卡帕尼最近被FDA批准为治疗具有(生殖系和/或体细胞)BRCA突变的ROC患者的单药[29]。ARIEL2第1部分研究发现该药物获得了54%的反应率(完全反应：9%；部分反应：45%)和9.2个月的PFS。在ARIEL2第1部分中，根据肿瘤突变分析，将铂敏感、高分化ROC患者分为：BRCA突变(生殖系或体细胞)、BRCA野生型和杂合子丢失性高(LOH高群)，或BRCA野生型和低LOH组，口服芦卡帕尼600 mg，2次/d，连续28 d，直到疾病进展或任何其他原因停止。研究发现，BRCA突变亚组中位PFS为12.8个月(95%CI：9.0～14.7)，在LOH高组为5.7个月(5.3～7.6)，在LOH低组为5.2个月(3.6～5.5)。BRCA突变体(HR=0.27，95%CI：0.16～0.44，P<0.000 1)和LOH高亚组(HR=0.62，95%CI：0.42～0.90，P=0.011)的PFS显著长于LOH低亚组。

研究发现，除BRCA突变和同源重组缺陷的卵巢癌外，PARP抑制剂可能具有更广泛的适用性。在ENGOT-OV16/NOVA试验中，选择铂敏感卵巢癌患者复发后再次以铂类药物为基础治疗且治疗有反应的患者，尼拉帕利(Niraparib)与安慰剂作为维持治疗，结果显示，尼拉帕利显著延长了BRCA突变和同源重组缺陷患者的PFS。另有随机对照研究将奥拉帕利胶囊(2次/d，400 mg，或每天16粒)与安慰剂进行比较，结果显示，奥拉帕利组患者无进展生存率更高。在另一项试验(SOLO-2)中，7例已知BRCA生殖系突变的铂敏感性ROC患者服用奥拉帕利片(300 mg，2次/d，或4片/d)，其PFS明显长于服用安慰剂的患者。基于这些结果，FDA分别在2016年批准了尼拉帕利、在2017年批准了奥拉帕利这两种药物用于卵巢癌的维持治疗，批准该两种药物的使用是不受限制的。对于ROC(无论gBRCA状态如何)患者，在对铂类治疗做出反应后都可以使用这两种药物。

5.3 其他靶向药物 有报道，PI3K/Akt/mTOR信号转导通路与卵巢癌的发展也有着密切联系，PI3K抑制剂buparlisib、mTOR抑制剂替西罗莫司(Temsirolimus)等单药或联合用药均可延长ROC患者的PFS。研究发现，在卵巢癌细胞系中抑制Src激酶，可以逆转化疗耐药和增强紫杉醇和铂类药物对EOC细胞的作用。以达沙替尼(Dasatinib)、塞卡替尼(Saracatinib)为代表的Src家族激酶的抑制剂等可延长ROC患者的PFS。

总之，近年来对ROC患者的治疗方法有了显著的发展。手术结合使用抗血管生成剂和PARP抑制剂的“个性化”方法提高了此类患者的存活率，并将有助于EOC成为慢性疾病。