rhTPO联合大剂量地塞米松治疗原发性血小板减少症的短中期疗效观察

刘传才，陈文习

0 引言

原发性血小板减少症(ITP)属于自身免疫性出血性疾病，儿童与成人均可发病，且育龄女性患病率较男性更高，此外，老年群体也属于高发人群[1]。ITP主要症状为皮肤黏膜出血，严重情况下甚至诱发颅内出血，随着年龄增长，患者出血危险性增高，部分病例无出血表现，仅存在血小板减少[2]。这类患者相关抗体能对血小板表面糖蛋白进行识别，促进血小板破坏，减少血小板计数[3]。因此，提高血小板计数对改善ITP病情至关重要。在既往研究中，临床将泼尼松视作该病治疗的首选药物，但一旦停止用药后复发率高，不良反应多，总体效果不理想[4]。随着医学研究越来越深入，有学者指出，大剂量使用地塞米松在ITP治疗中安全性较高，不良反应少[5]。近年研究发现，重组人血小板生成素(rhTPO)对血小板生成有促进作用，且作用时间长[6]。为了分析rhTPO联合大剂量地塞米松在ITP中的应用价值，本研究选取90例ITP患者为研究对象，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入我院2014年3月至2017年3月收治的90例ITP患者进行研究，根据随机数字表法分成观察组与对照组，各45例。对照组男28例，女17例，年龄18～79岁，平均(38.73±10.48)岁；病程1～18个月，平均(8.53±6.43)个月；首发症状：广泛性皮肤出血30例、黏膜出血8例、月经量增加7例；IPT分期：新诊断8例、持续性32例、慢性5例。观察组男29例，女16例，年龄18～77岁，平均(37.14±11.26)岁；病程1～19个月，平均(8.49±6.52)月；首发症状：广泛性皮肤出血28例、黏膜出血10例、月经量增加7例；IPT分期：新诊断10例、持续性31例、慢性4例。研究方案经伦理委员会通过，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①年龄≥18岁；②符合中华医学会血液学分会血栓与止血学组[7]制定的《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012年版)》中的诊断标准，经临床诊断证实；③血小板计数2次测定均<30×109/L；④血细胞形态无异常；⑤首次发病；⑥入院前3个月内无相关药物治疗史；⑦意识清醒，且无认知障碍；⑧知情同意。

1.2.2 排除标准 ①因急性白血病、再生障碍性贫血等其他因素导致血小板减少；②妊娠、哺乳期妇女；③合并严重感染；④消化道出血；⑤糖尿病；⑥顽固性高血压；⑦既往有血栓病史；⑧肺、心、脑、肝、肾等重要脏器损害。

1.3 治疗方法 对照组单纯采用大剂量地塞米松治疗，地塞米松(天津天药药业股份有限公司，国药准字H20033553)每日40 mg，静滴4 d，经治疗后有效则停止给药并进行随访观察，分析疗效。如果无效，则在第11～14天重复给药1次，剂量与上述相同。观察组在对照组基础上加用rhTPO，取300 U/(kg·d) rhTPO(沈阳三生制药有限责任公司，国药准字S20050048)皮下注射，给药1～14 d，疗程内血小板计数超过100×109/L，或其绝对值上升超过50×109/L时即可停止给药。两组均观察3个月，分别在治疗后1、3个月评估疗效。

1.4 观察指标 ①临床疗效：参考《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012年版)》[7]，分别在治疗后1、3个月各评估1次，将疗效分为完全反应、部分反应、无效3个标准。完全反应：血小板计数超过100×109/L，且不存在出血症状；部分反应：血小板计数达治疗前的2倍，或高于30×109/L，且不存在出血症状；无效：血小板计数未达到治疗前的2倍，或低于30×109/L，出血无改善。总有效率=(完全反应+部分反应)/总例数×100%。②观察两组血小板峰值以及平均起效时间。分别在治疗前及治疗后1、3个月采血检测两组血小板计数、白细胞计数、血红蛋白水平。采集4 ml空腹静脉血，经抗凝处理，放置在室温环境下，于2 h内完成检测，仪器为全自动血细胞分析仪(山东博科生物产业源头厂家，HF-3800)。③不良反应：观察两组治疗后3个月的不良反应发生率，包括血糖升高、血压升高、胃部不适、关节疼痛。

2 结果

2.1 两组治疗后的临床疗效比较 观察组治疗后1、3个月的总有效率分别为82.22%、73.33%，均高于对照组的62.22%、51.11%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组血小板峰值、平均起效时间比较 观察组血小板峰值高于对照组，平均起效时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组血小板计数、白细胞计数、血红蛋白水平比较 治疗前，两组血小板计数、白细胞计数、血红蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后1、3个月，两组血小板计数均升高，且治疗后1个月的血小板计数高于治疗后3个月，同时，观察组治疗后1、3个月的血小板计数高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 两组治疗后1个月的临床疗效比较(例，%)

表2 两组血小板峰值、平均起效时间比较

2.4 两组不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率为17.78%，对照组为13.33%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.338，P>0.05)。见表4。

表3 两组血小板计数、白细胞计数、血红蛋白水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与治疗1个月比较，#P<0.05

表4 两组不良反应发生率比较(例，%)

3 讨论

ITP发病机制非常复杂，现已证实其可能与感染、免疫、雌激素等因素相关[8]。大部分ITP患者急性发病前有呼吸道感染史，提示感染与ITP发生密切相关[9]。这类患者均存在血小板破坏，导致血小板生成量明显下降。TPO对血小板生成具有调节作用，其主要源于肝脏，能对造血干细胞造成刺激，可以与巨核细胞、血小板表面c-Mpl受体结合。一旦血小板减少，则会导致TPO降解、吸附能力减弱。目前，临床已研发出多种针对IPT的治疗药物，常用药物包括免疫抑制剂、雄激素、免疫球蛋白制剂等，但复发率高，总体效果欠佳[10]。

本研究结果表明，观察组治疗后1、3个月的总有效率高于对照组，表明观察组方案的效果更显著。地塞米松是一种长效糖皮质激素，药物作用时间长，半衰期约48 h，对水盐代谢无明显影响，且不良反应少[11]。临床主张采用10～40 mg地塞米松间断治疗，避免用药时间过长，可减轻药物对脂代谢、糖代谢等影响，同时也能降低发生不良反应的危险性[12]。但有研究指出，单纯采用大剂量地塞米松治疗，效果并不理想。rhTPO能与人体TPO受体结合，并通过作用于巨核细胞，为血小板生成提供良好条件[13]。rhTPO与c-Mpl结合后，导致生物学作用充分发挥，参与巨核细胞增殖、分化过程，而在血小板生长调节因子中，巨核细胞作用最显著[14-16]。因此，与对照组相比，观察组加用rhTPO能提高临床疗效。

通过观察两组血小板峰值与平均起效时间，证实与对照组相比，观察组血小板峰值更高，平均起效时间缩短，表明在大剂量地塞米松基础上加用rhTPO能进一步提高血小板计数水平，且缩短药物起效时间。究其原因可能在于rhTPO联合大剂量地塞米松治疗，能使两种药物药效增强，在短时间内使血小板计数升高，纠正低血小板状态。此外，笔者发现，两组治疗后1、3个月的血小板计数均高于治疗前，表明两种方案均能改善血小板计数，其中观察组高于对照组，提示观察组方案能进一步提高血小板计数。研究表明，地塞米松对免疫反应有抑制作用，能促使血小板破坏减少，而rhTPO则对血小板生成有促进作用，作用时间长，药效维持持久，两药联用时作用时间、机制互补[17]。因此，观察组加用rhTPO取得的疗效更好。

本研究提示，两组治疗前后白细胞计数、血红蛋白水平比较差异无统计学意义，表明rhTPO的应用对白细胞计数、血红蛋白无不良影响。两组治疗后不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示rhTPO的应用不会增加不良反应风险，治疗安全可靠。在本研究中，两组治疗后3个月的疗效较治疗前1个月有所下降，这可能是因药物作用减退所致。

综上，本研究证实，与单纯大剂量地塞米松相比，在此基础上加用rhTPO能提高ITP患者的短中期疗效，进一步提高血小板峰值，改善血小板计数，并缩短平均起效时间，不良反应少。除此之外，本研究也存在局限性，如纳入样本量少，仅选取90例患者进行研究，未来将扩大样本量对此进行深入研究。