中国放射性药物制备的现状及展望

张锦明，杜 进

(1.解放军总医院 核医学科，北京 100853; 2.中国同辐股份有限公司，北京 100045)

放射性药物是一类特殊的药物，除具备药物的特点外，还有放射性，利用其发射的射线进行诊断和治疗。放射性药物主要用于心肌显像和心肌疾病的诊断、神经退行性疾病的诊断和恶性肿瘤的诊断、疗效评价和治疗等。国内许多文献介绍了我国放射性药物研究现状和发展[1-3]，但对我国放射性药物的制备状况及展望介绍不多，本文主要简介了我国放射性药物制备的历史及快速发展过程；分别从企业和医疗机构两个方面介绍近年的放射性药物发展状况，对目前存在的问题提出了一些建议。

1 我国放射性药物发展的初级阶段(1956年至1988年)[4]

我国的放射性同位素研究与我国核医学成立同步，开始于1956年，由肖伦院士任组长开创了放射性同位素的研制工作；1958年成功试制了24Na、32P、35S、60Co等33种放射性核素；同时从苏联进口32P、131I等放射性核素供医疗机构使用。1965年，中国原子能科学研究院成功国产化制备生产131I、32P、35S、51Cr、125I、169Yb、198Au等10余种医用放射性核素及其制品，并成立放射性药品生产企业，向医疗机构供应医用同位素，并由国家药典委员会制定了首个131I-碘化钠溶液和32P-磷酸盐溶液质量标准。1972年，我国已初步建成了适应当时医疗条件及需求的医用放射性同位素及其制品生产线，批量生产并向医疗机构供应32P、35S、131I、198Au、堆照99Mo-99mTc及113Sn-113mIn发生器等医用放射性同位素及其制品。

1975年国家颁布《中华人民共和国卫生部放射性药品标准》，在此标准中，共收载15种放射性药品标准。 1982年，卫生部执行“新药审批”制度，131I胶囊(诊断)成为我国第一个被批准的放射性新药。 1987年开始，为配合我国SPECT发展的需求，国内科研院所相继开发了99mTc标记的MAA、MIBI、ECD、MDP等药盒，并实现了产业化生产。同时，中国原子能科学研究院同位素所成功研制裂变型99Mo-99mTc发生器，并部分取代进口。中国核动力研究设计院建成了世界上第一条凝胶型99Mo-99mTc发生器的生产线，并用于DTPA、MIBI、MDP等药盒的标记。

在此阶段，医疗机构在放射性药物的制备方面仅限于99Mo-99mTc发生器的淋洗及一些相对简单的99mTc药物标记制备。

由此可见，我国放射性药物的研制与放射性同位素的制备基本同步，经历了进口、自主研发、生产到自主创新的过程，并在此阶段，初步建立了部分放射性药物的质量标准，为企业的生产及患者的安全提供了安全保障。

2 我国放射性药物发展的起步阶段(1988年至2006年)

在前期30年发展的基础上，我国企业以中国原子能科学研究院同位素所为基础，成立了放射性药物生产经营的企业，特别是裂变型和凝胶型99Mo-99mTc发生器的国产化，对推动我国99mTc标记药物的研发及临床应用起了非常大的作用。针对国内99mTc药物使用量的增加和药品质量的提高的需求，1993年从国外引进了即时药物生产线，即99mTc即时标记药物生产配送中心，相继在北京、上海和广州成立了生产企业，开启了我国放射性药物即时生产配送的新时代。1994年，中国原子能科学研究院成功研制30 MeV强流质子回旋加速器，开始批量生产加速器核素，包括正电子核素18F，标志我国正电子放射性药物制备的开始，其制备的18F-FDG应用于我国自行生产的PET显像仪，并随着我国PET和PET/CT的引进，开始配送18F-FDG。从2006年开始，先后在北京、上海、广州等城市建设多个18F-FDG配送中心。中国原子能科学研究院的18F-FDG于2004年获得国家食品药品监督管理局新药证书，正式商业化供应国内市场。

此阶段，医疗机构制备的放射性药物仍以99mTc为主，但种类随配套药盒的数量增加，所有医疗机构可以制备心肌灌注显像剂99mTc-MIBI和脑血流显像剂99mTc-HMPAO、99mTc-ECD等，但在北京、上海和广州等大城市，自行制备99mTc标记药物的医疗机构数量随99mTc即时标记药物生产配送中心的成立下降。此阶段新型99mTc标记放射性药物研究较多，但临床研究较少，仅个别单位开展了99mTc 标记抗体的临床研究工作[5]。

1995年山东省引进了第一套回旋加速器及PET显像仪器，用于制备18F-FDG并应用于临床[6]；在国家大力坚持下，至1998年国内相继引进5套完整的PET中心，布局于北京、上海和广州，同期制备18F-FDG以供本单位使用。2002年以后，随PET/CT的发展，由于企业供应18F-FDG能力有限，部分医疗机构开始向其他单位调剂，而医疗机构制备的正电子放射性药物仍仅限于18F-FDG。2001年全国高能正电子成像会议，仅二个单位报道了11C-胆碱和11C-蛋氨酸的制备，并无临床应用报告；但随后各医疗机构开始11C-胆碱、多巴胺D2受体显像剂11C-Raclopride、氨基酸显像剂18F-FET、乏氧显像剂18F-FMISO、肿瘤增殖显像剂18F-FLT、5-羟色胺显像剂18F-MPPF和中药提取物如知母皂甙元等多种PET示踪剂的制备及生物学研究[7-13]。少数医疗机构利用四类放射性药品许可证的优势，开展了Aβ淀粉蛋白显像剂18F-FDDNP、肿瘤显像剂18F-酪氨酸、多巴胺转运蛋白显像剂18F-FP-CIT等的制备及临床应用研究[14-16]。PET采用组成生命的基本元素如碳、氮、氧等核素标记放射性药物显像，其标记的小分子化合物种类较SPECT显像药物更多，更有应用前途。

此阶段放射性治疗药物的研发取得很大进展，国家食品药品监督管理局批准了5个放射性治疗药物并供应临床使用，如用于肿瘤骨转移疼痛治疗药物来昔决南钐[153Sm]注射液(153Sm-EDTMP，国药准字H20010679)、氯化锶[89Sr]注射液(国药准字H20041312)，用于肿瘤内植入治疗药物125I密封籽源(国药准字H20041695)，放射性核素131I标记的单克隆抗体肿瘤治疗药物131I-美妥昔单抗注射液(国药准字S20060064)，碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液 (国药准字S20060061)，标志着我国在放射性治疗药物的制备与应用方面接近国际先进水平。

99mTc即时标记药物生产配送中心的成立，改变了企业的经营模式和医疗机构的放射性药物制备方式；同时，由于PET中心的引入，医疗机构的回旋加速器可制备短寿命的核素11C和18F等，为其自主研制开发应用新的放射性药物提供了广阔的舞台，也为核医学的发展注入了新的活力。

3 我国放射性药物发展的快速阶段(2007年至今)

随着国民经济的快速发展，2007年后我国的放射性药物市场也迅速扩大。在原子高科、中核高通、南京安迪科、成都云克、上海欣科、上海科兴、宁波君安等传统放射性药物研发生产企业的基础上，北京智博、天津赛德、江苏华益、东诚药业等企业也开始进军放射性药物领域，促进了我国放射性药物的发展。显像和治疗放射性药物产业发展很快，2013年至2017年复合年增长率为10.6%， 2017年放射性药物市场规模达到25.06亿元， 2022年预期达65.12亿元[17]。放射性药物市场规模增长将吸引更多的资金投向放射性药物市场。

在此阶段，放射性药物制备生产、质量控制等硬件设施及管理水平也取得长足的进步，中国放射性药物生产企业已建成10余条GMP级放射性药物生产线、30余个99mTc-即时药物及18F-FDG药物生产配送中心。随18F-FDG被《中国药典》正式收录，我国正电子放射性药物制备的质量标准也提高，与国外有一定的差距。目前我国放射性药物企业仅提供18F-FDG一个正电子放射性药物，而美国市场可供应6种正电子放射性药物。2007年后，放射性药物的审批速度明显变慢，仅一个心肌灌注显像剂99mTc-Tetrofosmin获得批准上市，而放射性治疗药物没有新增。

目前放射性药物生产企业加大研发投入力度，新药研发与申报工作一直在进行中，目前正在申报的部分单光子放射性药品有多巴胺转运蛋白显像剂99mTc-TRODAT-1 、肝细胞受体显像剂99mTc -GSA、肿瘤新生血管显像剂99mTc-RGD和嗜铬细胞瘤显像剂131I-MIBG等，正电子放射性药品有用于Aβ淀粉样斑块显像剂18F-AV45及18F-AV1、新生血管显像剂18F-阿法肽注射液等，而申报的放射性治疗药物更多，如骨肿瘤疼痛治疗剂188Re-HEDP、用于结直肠癌等晚期消化道肿瘤治疗的131I-爱克妥昔单抗、用于甲状腺癌治疗的131I-胶囊(治疗)、前列腺癌骨转移治疗剂氯化镭-223注射液(进口注册)、用于肝癌介入治疗的90Y玻璃微球(进口注册)等。目前《中国药典》收录的放射性药品列于表1。

医疗机构自行制备正电子药物情况：到2005年，除放射性药物生产企业的回旋加速器外，医疗机构自行制备正电子放射性药物的回旋加速器超过50台。为了规范医院自行制备的正电子放射性药物，国家药品监督管理局牵头，起草并印发了《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》(国食药监安[2006]4号)，从正电子放射性药品的制备环境、人员资质、环境和设备等多方面进行了约束，并明确规定了正电子放射性药品管理采用备案制，医疗机构制备的正电子放射性药品满足本单位使用，如调剂需国家药监局备案等；并制定了医疗机构制备正电子类放射性药品的质量管理规范和省级药监备案的12种放射性药品，分别是：氟-[18F]脱氧葡糖(18F-FDG)、氟-[18F]氟化钠(18F离子)、氮-[13N]氨水(13N-NH4+)、氧-[15O]水(15O-H2O)、碳-[11C]乙酸盐(11C-Aceate)、碳-[11C]一氧化碳(11C-CO)、碳-[11C]蛋氨酸(11C-Methionine)、碳-[11C]胆碱(11C-Choline)、碳-[11C]氟马西尼(11C-FMZ)、碳-[11C]雷氯必利(11C-Raclopride)、碳-[11C]甲基2-甲基酯(4-氟-苯基)托烷(11C-CFT)、碳-[11C]甲基哌啶螺环酮(11C-NMSP)，其中18F-FDG、18F离子、11C-乙酸盐、11C-胆碱、11C-蛋氨酸、13N-氨离子等放射性药品已有医疗机构通过省级备案，上述大多数正电子放射性药品均应用于临床研究和疾病诊断[18-20]。截止2017年，大陆医疗机构装备回旋加速器近110台，主要用于生产18F-FDG；有30%的医疗机构生产11C标记药物，主要集中在碳-[11C]蛋氨酸等；有少数单位生产氮-[13N]氨水用于临床研究与疾病的显像诊断，个别医疗机构可以制备科研用的64Cu核素[21]。

表1 《中国药典》收录的放射性药品Table 1 Radiopharmaceuticals in Chinese pharmacopoeia

此外，利用医疗机构的四类放射性药品使用许可证，医院开展了新型放射性药品的研制及临床应用研究，为下一步放射性药品市场化作准备。目前有用于临床研究的肿瘤诊断的单光子显像剂：99mTc-HER2和99mTc-RGD-BBN、前哨淋巴结显像剂99mTc-美罗华、前列腺癌显像剂99mTc-PSMA[22-25]；正电子肿瘤显像剂18F-胆碱，68Ga枸橼酸，18F-谷氨酰胺；64Cu-抗体，雌激素受体显像剂18F-FES，细胞增殖显像剂18F-FLT，细胞凋亡显像剂18F-ML-10，前列腺癌显像剂18F-PSMA/68Ga-PSMA，新生血管显像剂18F-RGD，肿瘤乏氧显像剂18F-FMISO，受体显像剂11C-PD153035，内分泌肿瘤显像剂18F-DOPA等;Aβ淀粉样斑块显像剂11C-PIB、18F-W372、18F-AV45，单胺囊泡显像剂18F-FP-DTBZ等，转移性去势抵抗前列腺癌治疗药物177Lu-PSMA-617等[26-52]。这些新型放射性药物在医院内均通过伦理审批，在临床上初步验证其临床显像、诊断的效果。

在这些显像剂和治疗药物中，通过临床的筛选，必将有几个药物在下一个十年中承担起诊断和治疗的重任：(1) 以PSMA为代表的显像剂，除了在前列腺癌原发及生化复发的诊断外，在肾透明细胞癌和乳腺癌的诊断中也将有较大的应用价值[53-54]，在其他肿瘤如肝癌、胶质瘤的坏死和复发的鉴别等方面也有很大潜力[55-56]，18F-PSMA能否成为下一个世纪分子，需要临床进一步验证；此外，基于PSMA的前列腺癌治疗药物仍将是研发的重点；(2) 在神经退行性疾病诊断和评价方面，美国已上市了3个Aβ淀粉样斑块显像剂，但其临床应用价值仍需要验证；而基于tau蛋白的AD诊断药物，如18F-MK6240表现了较好性能[57]，需要临床进一步验证。

与国外同期在研临床显像剂对比，尽管国内研究的数量和品种较多，但几乎都是学习、模仿的产品，缺少自主知识产权的新药，尽管肿瘤诊断剂68Ga-exendin-4和肿瘤治疗剂177Lu-EB-PSMA-617在国内首先报道[58-59]，但也是与国外合作的产品，因此今后无论是科研院所、大学还是企业都需要在自主知识产权放射性药物研发上加大投入。

4 存在的问题

我国的放射性药物制备走过了60年历史，放射性药物的生产从化工厂走向了标准化的GMP，从最初的全部医用核素、裂变型99Mo-99mTc发生器生产进口到目前《中国药典》上收录了近30种药品，多数核素能国产化生产；医疗机构能自行制备多种单光子及正电子放射性药物。但与欧美发达国家相比，不论在医用核素的种类还是批准上市的品种仍有很大的差距。2017年全球放射性药物销售额达45亿美元，美国占38%，欧洲占24%，我国仅占不到8%，与我国目前的经济总量明显不相称。以目前使用较多的99mTc为例，其母体核素99Mo全球2017年用量50万居里，美国年用量20～30万居里，占全球50%以上，而我国年用量为1.2万居里，仅占全球3%[17]。同时，我国存在明显的地区差异，放射性药物使用量主要集中在北京、上海及沿海发达地区，全国50%以上PET/CT设备主要分布在东部沿海地区[21]，东部地区在正电子放射性药物研发、制备和使用方面有很大的优势；而这些地区的99mTc药物均由即时药物生产中心供应，保证了放射性药物质量，节省了药物制备成本。

我国的核技术应用落后于西方发达国家，在放射性药物方面更是落后，原因有以下几方面。

(1) 放射性药物市场规模小，应用不普及、需求不足。与普通药物相比，我国放射性药物体量很小，投入严重不足，国家层面在放射性药物领域支持项目少。企业仅投资收效快的品种，对效益不好，即使有明显诊疗效果的药物也不申报，如131I-MIBG是一个特异性和灵敏度均高的放射性药品，但由于其市场用量小多年无企业重视。

(2) 可供应放射性核素品种少，来源单一，大部分依赖进口。放射性核素是放射性药物制备之根本。随着国内反应堆老化、退役，同时国家科研任务重，医用同位素生产只是辅助任务，不同单位协调困难，2008年后放射性核素生产几乎全部停止，主要的医用同位素原料基本依赖进口。近年来，中国工程物理研究院开展医用核素研发生产，生产少量131I，一个反应堆难于形成规模、稳定商业供应，满足全国市场需求。国内现有130余台回旋加速器，主要进行18F生产，缺乏用于64Cu、67Cu、68Ge、89Zr、124I、225Ac等核素批量生产加速器及靶系统。对我国新型放射性药物研发及制备的影响很大。

(3) 放射性药物人才缺乏，研发投入不足，原创性药物少。专业研发人才少，高水平领军人才缺乏，难于满足放射性药物快速发展需求。大多数研发工作仅参考国外已有文献，简单重复，创新能力不强，原创性放射性药物更少；放射性药物企业多关注仿制药开发，与科研院所、高校研发及临床核医学结合不够，科研成果转化慢，不能满足临床核医学新的要求。

(4) 政策法规不完善，缺少具体技术指导原则。将放射性药物与化学类普通药物视同对待，如诊断用放射性药物的长期毒性的数据研究与化学类普通药物无区别，造成放射性药物注册申报难、成果转化慢等。

5 措施和建议

(1) 加强基础放射性药物化学的研究，为我国新型放射性药物的制备提供有力的工具。建议国家单独设立放射性药物申报类别并给与专项资金支持，发展我国自主知识产权的放射性药物。

(2) 加强后备人才培养力度，为我国新型放射性药物的制备提供保障。鼓励建立校企协作的技术人才培训基地，加速培养引进放射性药物研发领军人才。

(3) 整合放射性行业核心研发资源，鼓励以企业作为放射性药物研发生产主体，加强“产、学、研、用”合作，减少低水平重复，在新型放射性药品取得突破；加快研发成果转化，发挥其社会和经济效益。

(4) 优化完善放射性药品注册审批及行业监管的法规，建议全面修订《放射性药品管理办法》，设立放射性药品审评专家委员会，建立放射性药品上市许可人制度，并针对放射性药品出台更加适用的技术指导原则，鼓励、支持、保护放射性药物企业规范发展。

相信经过各方不懈努力，未来五至十年，我国放射性药物的研发及产业发展将会出现崭新的局面，产出一批具有国际领先水平的原创成果，形成若干具有国际影响力的精准放射性药物，为临床提供安全有效的放射性药品，更好地为人类健康服务。