凝胶型99Mo-99mTc发生器研究现状

周 赛，李 龙，刘宜树

(成都中核高通同位素股份有限公司，四川 成都 610064)

99mTc因具有能量适宜的γ射线(140 keV)和半衰期 (T1/2=6.02 h)，而被广泛应用于核医学单光子发射计算机断层显像(SPECT)[1-2]。全球每年99mTc标记药物用于核医学诊断达3 000万次以上，超过核医学诊断的80%[3-4]。99mTc使用量最大的是美国，约占全世界使用量的44%，随后依次是欧洲22%、日本12%、加拿大4%[5]。随着SPECT/CT的发展以及多种99mTc标记的显像剂被批准上市，预计未来99mTc在核医学诊断领域仍将扮演重要的角色[6]。因此，如何保证和提高99mTc的稳定供应以满足持续增长的市场需求，是目前面临的一个重要问题。

99mTc由母体核素99Mo经过β-衰变(88.6%)生成。由于99mTc的半衰期只有6.02 h，目前全球主要以供应99Mo-99mTc发生器为主。使用单位每天通过用生理盐水淋洗发生器来持续获得99mTc[7]。在99mTc的使用过程中，因受99mTc标记药物注射体积的限制[6]，洗脱液中99mTc的放射性浓度是决定99mTc发生器适用性的重要标准。而母体核素99Mo的比活度对发生器洗脱液中99mTc的放射性浓度有重要影响[8]。

全球商业化的99Mo-99mTc发生器主要有两种。一种是裂变型99Mo-99mTc发生器，经235U(n,f)99Mo反应获得无载体99Mo(比活度可达1014Bq/g)，以氧化铝为柱填料吸附99Mo制备成裂变型发生器，经生理盐水淋洗获得高放射性浓度99mTc。1958年美国Brookhaven国家实验室首次研发成功裂变型99Mo-99mTc发生器[9]。

裂变型99Mo-99mTc发生器具有柱体积小、淋洗峰窄、淋洗效率高等优点。但由于Al2O3对Mo(Ⅵ)的吸附能力有限，必须要求99Mo的比活度达到约1013Bq/g。全球裂变99Mo生产主要采用高浓235U靶料。出于核安全考虑，目前国际推行低浓235U生产99Mo技术。另外裂变99Mo的生产存在分离技术复杂、成本高，生产过程中会产生133Xe和131I等挥发性放射性核素、大量的中放液体和固体放射性废物等诸多问题[10-11]。

另一种是凝胶型99Mo-99mTc发生器，其利用反应堆辐照98Mo，经98Mo(n，γ)99Mo反应获得有载体的99Mo，其比活度较低(约1010Bq/g)。99Mo与Zr、Ti、Al等的化合物反应形成的钼酸盐胶体作为柱填料制备成凝胶型发生器。1968年Lieberman和Gemmill将98MnO3辐照75 h后，使用铝柱对99Mo和99mTc进行了分离[9]。1981年Evans和Matthews 等[12]成功合成了可用于钼锝分离的锆钼酸盐胶体，并对其淋洗效率和其中钼的溶解率进行了验证。1987年Evans等[11]开发出了凝胶型99Mo-99mTc发生器，其99mTc的淋洗效率达到了80%～85%。随后更多的学者对凝胶型99Mo-99mTc发生器展开了更为深入的研究[13-15]。

凝胶型99Mo-99mTc发生器的99Mo原料采用反应堆辐照98Mo生产，无需分离及纯化，生产工艺简单、成本低、产生的放射性废物少。然而由于其反应截面只有约0.13 b，远低于裂变反应235U(n,f)99Mo反应截面37 b，因此产生的99Mo的比活度只有裂变反应的万分之一[16]。而且凝胶型99mTc发生器具有胶体上柱难度大、生产时间长、不能定量分装、柱体积大、淋洗效率低、淋洗峰宽等缺点，严重影响了凝胶型99Mo-99mTc发生器的实际应用。裂变型与凝胶型99Mo-99mTc发生器的优缺点比较列于表1。

表1 裂变型与凝胶型99Mo-99mTc发生器的比较Table 1 Compartion of fission type and gel type 99Mo-99mTc generator

目前，全球范围内供应的99mTc主要来源于裂变型99Mo-99mTc发生器，主要由澳大利亚、加拿大、欧洲、南非、俄罗斯等国家和组织批量供应裂变99Mo[16]。然而全球范围内由裂变反应生产的99Mo的供应并不稳定，且由于裂变型99mTc发生器上述其他缺点，凝胶型99Mo-99mTc发生器作为裂变型99mTc发生器的补充而受到一定的关注。

本文对凝胶型99Mo-99mTc发生器的发展及现状作了调研，包括反应堆生产99Mo和凝胶材料的研究进展，凝胶结构和凝胶组分等多种条件因素对凝胶型99Mo-99mTc发生器性能的影响，以及低比活度99Mo生产99mTc的研究进展等。

1 凝胶型99Mo-99mTc发生器的研究现状

凝胶型99Mo-99mTc发生器主要以钼酸盐凝胶作为柱填料，目前开展研究的钼酸盐凝胶包括：钼酸锆、钼酸钛、钼酸铈、钼酸铝等[17-18]。凝胶型99Mo-99mTc发生器的构造示于图1，它以99Mo与锆、钛、铈、铝等的金属化合物反应形成的胶体作为柱填料，99Mo母体衰变生成99mTc，发生器经生理盐水淋洗即可方便的得到高锝[99mTc]酸钠注射液。凝胶型99Mo-99mTc发生器的生产流程示于图2，主要包括98MoO3靶料堆内辐照获得99Mo、99MoO3经过系列化学处理制成凝胶、凝胶干燥、破碎、漂洗、装填等工序。

图1 凝胶型99Mo-99mTc发生器Fig.1 the gel type 99Mo-99mTc generator

反应堆辐照天然或富集的98Mo生产的99Mo比活度低，利用其制备的凝胶型99Mo-99mTc发生器由于柱体积大，淋洗峰较宽且淋洗效率较低。在发生器使用后期，对一些需要较高浓度99mTc标记药物的标记有一定影响。如何提高堆照99Mo的比活度、提高发生器淋洗效率等以满足市场需求是当前主要研究方向。

图2 凝胶型99Mo-99mTc发生器生产流程Fig.2 The production process of gel type 99Mo-99mTc generator

1.1 提高99Mo的比活度

早在上世纪60年代，利用中子俘获通过98Mo(n，γ)99Mo反应生产99Mo技术已经发展起来，将天然氧化钼(98Mo丰度：24.1%)在热中子通量为1×1014n·cm-2·s-1的反应堆中辐照8 d后，99Mo的比活度约为1.6 Ci/g，远低于裂变99Mo的比活度。即使增加辐照时间也不会明显提高99Mo的比活度，这是因为98Mo热中子俘获截面只有0.13 b[16]。

一种提高堆照生产99Mo比活度的方法是使用高富集的钼靶料(98Mo丰度98%)，可使99Mo比活度提高到6 Ci/g，但仍然低于裂变99Mo的比活度，且高富集的98Mo原材料成本相对较高，不利于商业化[16]。另一种生产高比活度99Mo的方法是使用超热中子，98Mo的超热中子俘获截面为11.6 b。但关于这方面的研究较少，且不同文献对其描述存在一定的差异，因此需要更多的研究以确定其在实际应用中的可行性[6,19-20]。Ryabchikov 等[21]使用共振中子辐照98Mo，98Mo(n，γ)的反应截面达到了0.7 b。

Szilard-Chalmers 反冲原子方法也可以提高99Mo的比活度。该方法是将98Mo制成含碳化合物，比如Mo(CO)6、[C4H3(O)—NC5H3)]2—MoO2以及纳米钼等，然后将该化合物溶于一氯甲烷、苯等有机溶剂。辐照后的靶料用pH为2～12缓冲溶液将99Mo从有机相中萃取出来，靶料再进行循环使用。文献报道通过使用这种方法可以将99Mo的比活度提高1 000倍[16,22-23]。但关于该方法的文献报道很少。

不同的靶料形式也会对99Mo的比活度产生一定的影响。一般有三种靶料形式：蓬松的MoO3粉末、压紧的Mo金属粉末以及Mo金属颗粒。相较于MoO3粉末，压紧的Mo金属粉末或Mo金属颗粒在指定的辐照空间内可以放置质量更多的Mo，容易获得更高活度的99Mo[24]。然而MoO3粉末更易于溶解在碱性溶液中，后续处理更为简单。

1.2 凝胶材料

另一类包括功能化的氧化铝、锆的聚合物(PZC)、钛的聚合物(PTC)、高分子聚合物等。目前已发现很多材料对99Mo都有良好的吸附能力。例如PZC、PTC等材料对99Mo的吸附量很高，大于250 mg/g[8,12,30]。研究表明一些交联的壳聚糖聚合物对99Mo也表现出良好的吸附能力[31]。Hasan[32]使用戊二醛交联的壳聚糖聚合物对99Mo进行吸附，其吸附容量达到了600～700 mg/g。

1.3 凝胶的制备及影响因素

凝胶制备是生产凝胶型99Mo-99mTc发生器的关键，将直接影响发生器性能[33]。以锆钼酸盐凝胶为例，锆钼酸盐凝胶被认为是一种杂多酸HmZrMoxOz·nH2O，可被看作一种阳离子交换剂[34]。其制备过程一般是用氢氧化钠溶解MoO3，再加入ZrOCl2，调节溶液pH并搅拌，形成白色锆钼酸盐胶体，再经过滤、烘干、破碎、清洗等工序制成锆钼酸盐凝胶，99Mo固定在不溶性凝胶之中。

对Mo的吸附能力强、优良的物理化学性能以及放射性稳定性高是判定优良凝胶的主要标准[35-36]。在凝胶的制备过程中多种条件因素都会影响凝胶的性能，比如凝胶中的锆钼比、溶液浓度和pH、介质、干燥条件、凝胶的结构等。Mostafa 等[29]的实验表明：在氢氧化钠和盐酸体系中，锆钼摩尔比为1.3∶1、干燥温度为100 ℃、胶体pH为5时凝胶性能最好，其99mTc淋洗效率为(86±2)%、99Mo漏穿率为0.001%、99mTc放化纯度为97.5%。Davarpanah[18]将MoO3溶解在氢氧化钠中，并加入等摩尔量的氢氧化锆，用氢氧化钠将溶液pH调节为4，最终在不同温度条件下进行了干燥，结果表明按照以下干燥步骤得到的凝胶性能最好：100 ℃下2 h、90 ℃下2 h、70 ℃下5 h，其99mTc淋洗效率为78%、99Mo漏穿率为0.012%。其他文献也对锆钼酸盐凝胶制备进行了大量的研究[13,27-28,37]，不同文献中凝胶制备方法和条件也不尽相同，很多凝胶都表现出良好的Mo吸附能力以及物理化学特性和放射性稳定性。

很多其他类型的凝胶也被开发出来，并表现出良好的性能。Sharbatdaran等[38]制备的硅锆凝胶对99Mo的饱和吸附量达到了450 mg/g，其99mTc淋洗效率约为75%，99Mo漏穿率小于0.02%。通过将摩尔比为2∶1的钼和铈混合制成的铈钼凝胶，其99mTc淋洗效率约为(75.4±2.2)%，99mTc的放化纯度为(97.3±0.8)%[2]。El-Amir等[4]制备了一种铈碲钼凝胶，摩尔比铈∶碲∶钼为1∶0.2∶1，其99mTc淋洗效率约为(77.8±3.0)%，99mTc放化纯度为(96.5±1.3)%。另外，锡钼凝胶、钛钼凝胶、铝钼凝胶等多种凝胶都被不断开发出来[16,38]。

2 低比活度 99Mo生产99mTc的研究进展

目前，世界范围内约90%的99Mo是通过高浓缩(93%)的235U在反应堆内的裂变反应产生的[39]，该方法生产出的99Mo比活度高达5 000～10 000 Ci/g，进而淋洗出高放射性活度的99mTc。但近些年来99mTc的供应并不稳定，而且几个主要的用于生产裂变99Mo的反应堆都是上世纪50、60年代建造，已经接近使用寿命。另外高浓缩235U生产99Mo还受到核不扩散条约的限制[10]。因此，已经开展了利用238U和低浓235U来制备99Mo的研究。另外就如何生产和利用低比活度99Mo来生产出可用于医学应用的99mTc进行了广泛而深入的研究。

2.1 低比活度99Mo的生产

上述的凝胶型99Mo-99mTc发生器以反应98Mo(n，γ)99Mo为基础实现。98Mo热中子俘获截面只有0.13 b。即使使用高富集98%的98Mo，99Mo比活度也只有6 Ci/g，远低于通过裂变反应产生的98Mo[16]。通过使用超热中子和共振中子，可以提高99Mo的比活度。

目前通过100Mo来生产99Mo已成为一个热点。其中100Mo(n，2n)99Mo被认为是生产99Mo的一个可行选择，受到广泛的关注[31,39-42]。Gopalakrishna等[39]利用韩国放射医学科学研究所(KIRAMS)的MC50回旋加速器产生的质子束撞击Be靶产生平均能量为21.9 MeV和26.5 MeV的近似单能中子，再分别来轰击100Mo生产99Mo，测得的反应截面分别为0.54和0.36 b。在Nagai的报道中[43]，中子通量为1013n·cm-2·s-1的反应堆中辐照100Mo靶材料198 h后，得到99Mo的比活度为79 GBq/g。利用100Mo生产99Mo的反应还包括100Mo(p，pn)99Mo、100Mo(d，p2n)99Mo，使用质子轰击100Mo靶材料也可以直接获得99mTc[6,41]。

2.2 99mTc发生器工艺的研究进展

目前对于使用低比活度99Mo的99mTc发生器的工艺研究主要包括四个方面：柱色谱法、电解法、升华法和溶剂萃取法[16]。

其中柱色谱法被认为是利用低比活度99Mo制备99mTc优良的方法，受到了广泛的研究。该方法的研究方向主要有三个。第一是寻找对99mTc具有高选择性和吸附量的吸附材料，例如美国Northstar公司的ABEC-2000树脂对99mTc的分离效率达90%，且没有99Mo的漏穿[44]。另一种阴离子交换树脂Dowex-1×8对99mTc的淋洗效率也达到了78%～99%[45]。第二是寻找对Mo具有高选择性和吸附量的吸附材料，上述的锡钼凝胶、钛钼凝胶、铝钼凝胶都属于这种材料，另外还包括纳米晶体材料吸附剂和功能化的铝材料等。第三是99mTc的浓缩，该方法是将99mTc吸附在吸附材料上，然后使用少量的淋洗液将99mTc淋洗出来，进而提高99mTc的放射性浓度[46]。

另外的三种方法中以溶剂萃取法研究较为广泛。甲乙酮是一种优良的萃取溶剂，使用甲乙酮依次通过普通氧化铝柱和酸性氧化铝柱，再用盐溶液淋洗，99mTc的淋洗效率约90%。但最终的99mTc溶液中含有少量的有机溶剂[47-48]。

3 总结

随着市场对99mTc需求的不断增加，凝胶型99mTc发生器作为裂变型99mTc发生器的补充而受到一定的关注。中国、印度、哈萨克斯坦、乌兹别克斯坦、越南、巴西和其他一些国家已经将凝胶型99Mo-99mTc发生器商业化。但获得较高比活度的99Mo、提高淋洗效率依然是凝胶型99mTc发生器面临的难题。目前多种阴离子交换树脂和功能化的氧化铝、活性炭等材料在这些方面表现出优良性能。随着新材料和新方法的出现，凝胶型99mTc发生器的性能很可能得到进一步的提高。在将来裂变型99Mo-99mTc发生器原料99Mo供应紧张或短缺的情况下，凝胶型99mTc发生器有可能作为一种补充的方式投入市场。