我院149例中药注射剂不良反应原因探析

张 婷 刘 佳 聂晶磊 付 敏

昆明市中医医院，云南 昆明 650051

中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，突破了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物。与其他中药剂型相比，注射剂具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点。随着中药注射剂临床应用增多、现代科技的提高，人们对药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的认识也有所提高，近年来相关报道也逐渐增多，中药注射剂不良反应事件占整个中药不良反应的75%左右[1]，其安全性引起国内医药界的广泛关注。笔者通过对昆明市中医医院2016年1月至2017年12月收集的149例中药注射剂不良反应进行回顾性分析，并对其发生原因进行深入探讨，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 昆明市中医医院2016年1月至2017年12月使用中药注射剂过程中发生的ADR，上报国家药品不良反应监测中心的149例ADR报告。

1.2 ADR因果关系判断标准 根据卫生部第81号令《药品不良反应报告和监测管理办法》中制定的标准[2]进行。

1.3 方法 采取回顾性调查方式，按照患者的性别、年龄、药品品种、ADR发生时间、临床表现、关联性评价、ADR分级、转归情况及用药合理性等进行多因素汇总，使用Excel进行统计分析。

2 结果

2.1 人群特点 在149例ADR病例报告中，男性59例，占39.60%，女性90 例，占60.40%，男女比例为1∶1.5。平均年龄为59.7岁，最小年龄11岁，最大年龄94岁。ADR不同年龄段分布详见表1。

2.2 不良反应发生时间分布 在149例ADR病例报告中，42例首次用药当天即发生ADR，占30.49%。最快的在用药1min后发生，最慢的在用药20d后发生。ADR发生时间分布详见表2。

表1 ADR不同年龄段分布

表2 ADR发生时间分布

2.3 引起ADR的中药注射剂种类 将引起ADR的药品分类按照2010年6月国家中医药管理局下发的《中成药临床应用指导原则》[3]进行分类统计，共涉及四大类17种中药注射剂。其中理血剂最多，共126例，占84.56%。

表3 ADR涉及中药注射剂及引起不良反应例数统计

2.4 药品名称及ADR主要表现 在149例ADR病例报告中，注射用血栓通引起不良反应最多，共46例，占30.87%。引起ADR最多的前10位药物及临床表现详见表4。

表4 引起ADR最多的前10位药物及临床表现

续表

表4 引起ADR最多的前10位药物及临床表现

2.5 ADR涉及全身器官/系统及主要临床表现 在149例ADR病例报告中，损害的器官/系统主要以皮肤及其附件为主，共64例，占42.95%。ADR涉及器官/系统及临床表现详见表5。

表5 ADR涉及器官/系统及临床表现

2.6 新的严重ADR涉及药品及临床表现 我院2016～2017年共发生9例严重不良反应，其中8例属于新的严重不良反应。其中注射用红花黄色素发生2例新的严重不良反应，临床应用应高度重视。新的严重ADR涉及药品及临床表现详见表6。

表6 新的严重ADR涉及药品及临床表现

2.7 既往过敏史 在149例ADR病例报告中，既往有明确ADR史者58例，占38.93%；其中49例ADR药品说明书注意事项及禁忌中明确要求慎用或禁用又有药物过敏史(疏血通注射液4例，痰热清注射液3例)；7例ADR为既往有中药以及中药制剂过敏史。见表7。

表7 过敏体质患者慎用或禁用的中药注射剂

2.8 给药途径 在149例ADR病例报告中，静脉滴注142例，占95.3%，发生率较高；其次为穴位注射7例，占4.70%。

2.9 溶媒的选择 在149例ADR病例报告中，18例使用的溶媒与说明书不符，其中10例属于溶媒量不足，8例属于溶媒品种选择错误。见表8。

表8 中药注射剂溶媒错误使用情况

2.10 超适应症用药 在149例ADR病例报告中，有55例使用8种中药注射剂(理血剂6个，补益剂1个，清热剂1个)与其说明书的功能主治不吻合，患者的诊断与该药的功能主治之间无必然联系，属于超适应症用药。见表9。

表9 中药注射剂超适应症用药情况

续表9

表9 中药注射剂超适应症用药情况

2.11 ADR转归情况 治愈105例，占70%；好转43例，占28.67%；未好转2例，占13.33%。

2.12 关联性评价 采取国家药品不良反应监测中心指定的六级标准[4]进行评估，结果：肯定0例，占0%，很可能5例，占3.36%，可能143例，占95.97%，可能无关1例，占0.67%。

3 讨论

3.1 ADR与患者性别、年龄的关系 149例ADR病例报告中，ADR发生性别女性(90例，60.4%)高于男性(59例，39.60%)。60岁以上(60～94岁) 的老年人为ADR的高发人群(90例，60.4%)。其主要原因为我院就医人群以老年人为主，老年人由于患多种疾病、合并使用多种药物、药物代谢能力和排泄能力减弱、肾功能减退，使药物蓄积，易引起药物的不良反应。149例ADR病例报告中，16岁以下4人，最小11岁。近两年来中药注射剂在儿童中使用的风险逐渐增加，国家食品药品监督管理局已相继修改十多种中成药的说明书，部分中药注射剂明确指出儿童禁用(如：柴胡注射液、生脉注射液等)。其主要原因为儿童正处于生长发育期的特殊阶段，对影响神经、骨骼发育和内分泌的药物特别敏感。其次儿童由于肝、肾功能的不全，免疫功能低下，药物代谢酶的分泌不足或缺少，药品清除能力差，对药物的吸收、分布、代谢和排泄与成人不同，若用药剂量过大，或疗程过长，更易产生蓄积中毒[5]。与成人相比，儿童应用中药注射剂的风险更大。因此，对老年人、儿童使用中药注射剂应慎重，加强用药前后的监测，以减少ADR的发生。

3.2 ADR与既往药物过敏史的关系 149例ADR病例报告中，既往有明确ADR史者58例，占38.93%。不同的人群由于对不同环境的适应性及体内蛋白系的差别，对同一种中药注射剂或致敏原的反应不同，少数患者可能产生强烈的不良反应[6]。从表7可看出，疏血通注射液、痰热清注射液，说明书中已明确指出：“过敏体质者禁用”。因此，在使用中药注射剂前因仔细询问患者过敏史，充分评估利弊，避免纠纷产生。

3.3 中药材质量不稳定 中药材是中药注射剂的制备原料，中药注射剂的安全性与中药材的质量息息相关[7]。中药材品质受产地、土质、气候、生长年限、采收时节、栽培技术、炮制加工、储存等因素影响，导致中药材质量不稳定，在生产使用时易造成不同批次的中药饮片有效成分含量常存在一定的差别，最终影响中药注射剂内在质量的稳定性，从而导致ADR的发生[8]。

3.4 中药注射剂成分复杂 从表5可看出，149例ADR病例报告中涉及器官为皮肤及其附件损害的比例最高(64例，占42.95%)。根据目前中药不良反应研究，能直接判为过敏反应的几乎占半数；而其他不良反应，也可能与过敏相关[9]，我院的统计结果与该研究相符。皮肤及其附件的损害多为过敏反应，过敏反应在免疫学中归属于变态反应。中药注射剂的安全性问题的临床表现多与原有药理作用关系甚少，多表现为变态(样)反应，而诱发变态反应的直接抗原则属于大分子物质[10]。主要原因为中药注射剂是从中药饮片中提取的，而中药饮片的功效主治为多种有效成分的共同作用，其中就包括蛋白质、核酸、多糖、缩合鞣质、树脂等具有完全抗原性的大分子物质，为了尽可能保持体现中药饮片的功效主治，目前中药注射剂的成分也基本是多组分，加上制备工艺的局限性，蛋白质等大分子物质难以剔除干净，这些大分子物质通过注射进入血液后可刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，继而引发过敏反应[11]。

3.5 ADR与超适应症和超给药途径的关系 从表9可看出，在149例ADR病例报告中，55例使用8种中药注射剂超适应症用药，其中理血剂最多(51例，占92.73%)。近年来活血化瘀类中药注射剂在临床中应用比较广泛，目前广泛应用于心内科、骨科、妇科等科室，近年来出现药物滥用的趋势，不良反应发生率居高不下。在149例ADR病例报告中，超给药途径的有7例，用于穴位注射。穴位注射可增强药物在局部的作用，使局部的不良反应发生率增高。因此，临床使用应辨证用药，严格按照说明书规定的功能主治、用法用量等相关要求，不可擅自扩大适应范围、超给药途径使用，继而引发不良反应。

3.6 ADR发生与溶媒使用的关系 149例ADR病例报告中，18例使用的溶媒与说明书不符，其中10例属于溶媒量不足，8例属于溶媒品种选择错误。由于我院老年病人居多，部分老年病人合并有糖尿病，故临床一般不选用葡萄糖为溶媒；或合并有心脏疾病担心输入液体量过多，为控制输入液体总量而减少溶媒用量，造成溶媒的选择和用量的错误。由于中药注射剂多选用输液作为溶媒配伍使用，一旦输液选择不当，就可能产生一系列变化，包括溶液的改变、澄明度变化、出现絮状物或沉淀、颜色改变及药效的协同和拮抗作用，进而影响药效，甚至产生不良反应[12]。一般而言，中药注射剂选用葡萄糖溶液(GS)作为溶媒较为适宜[13]。但目前也有部分中药注射剂说明书中修改为氯化钠注射液(NS)或葡萄糖注射液(GS)、氯化钠注射液(NS)均可。其次，药物浓度过高，则单位体积内大分子物质增多，增加血管刺激性，增加ADR发生率。建议临床应严格遵循中药注射剂说明书中规定的溶媒选择和用量，避免ADR的发生。

4 防治措施

4.1 严格掌握适应症，加强临床合理用药 中药注射剂由于受中药材质量、中药成分的复杂性、质量标准以及工艺问题、个人体质、临床合理应用等多方面因素的影响，导致不良反应发生的不确定性。因此，临床使用中药注射剂特别是静脉给药的中药注射剂时，应严格遵守《中药注射剂临床使用基本原则》，用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用或禁用；禁止超功能主治用药；严禁与其他药物混合配伍，谨慎联合用药；不得超剂量、高浓度应用；儿童、老年人应按年龄或体质情况酌情减量；严格控制滴速；加强用药监护，特别是开始30 min，发现异常，立即停药，采用积极救治措施。

4.2 加强中药注射剂的质量控制 目前中药注射剂安全性检查存在主要缺陷，有效提高安全性检查的标准，有利于从生物学角度提高中药注射剂的质量。提高中药注射剂大分子物质的质量标准有利于从物质基础方面提高中药注射剂的质量。要切实提高中药注射剂的质量应提高以下几个方面：①提高质量控制标准(提高蛋白质限量标准、提高鞣质控制标准、提高树脂控制标准、增加多糖控制标准、增加核酸控制标准、增加大分子物质控制标准)；②改进生产工艺(去除大分子物质、去除某些小分子物质)；③改进动物实验(选用敏感动物模型、增加检查动物数、根据目前认识有针对性地富集中药注射剂某些成分)[10]。