非感染性眼部炎症治疗进展

Kris Abhiseck Beharee

非感染性眼部炎症是世界范围内主要的致盲性眼病之一，常常提示系统性自身免疫性疾病的发生。目前的治疗方法主要是使用皮质类固醇激素和免疫抑制剂。然而，常规治疗并非对所有患者均有效，因此还需给予生物反应调节剂治疗。生物反应调节剂从本质上更为有效，但通常不是首选药物。新出现的生物药物制剂和纳米技术在药物传输系统中的应用，有望改善非感染性眼部炎症的临床疗效。本文对非感染性眼部炎症的治疗进展进行综述。

1 非感染性眼部炎症概述

据统计，全世界有2.53亿人患有继发于各种慢性复杂性疾病的不同程度的视力损害，如自身免疫性疾病(autoimmune disease，AD)[1]，这类疾病称为非感染性眼部疾病(non-infectious eye disease)(见表1)。眼部自身免疫性损伤是动态的、多步骤的过程，其发病机制是多方面的、模糊而矛盾的[2]。研究认为该疾病是通过某些过程贯序进行的，且诸如微生物干扰和感染等因素会增加其易感性，许多病例还存在遗传偏好人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相关[3]。尽管T细胞被认为介导了非感染性眼部疾病的主要进程，但研究者们仍研究了许多动物模型，力求将其揭示得更为精确[4]。无论原发病类型如何，该病的结局往往是破坏性炎症损伤导致的失明[5]。由于无论是单独发生或与其他系统症状并发，眼部改变通常在早期出现，因此AD患者往往先到眼科就诊。炎性损伤常涉及角膜、巩膜、视网膜和玻璃体[6]。全面的眼科检查(如视力、瞳孔对光反射、检眼镜检查、眼球运动检查、Schirmer试验等)仍然非常重要[7]。对于非感染性眼部炎症，常规治疗是远远不够的，迫切需要包括新型药物、药物传输系统、治疗流程在内的新型治疗方案[8]。

2 非感染性眼部炎症的药物治疗

治疗非感染性眼部炎症的传统药物主要是非免疫原性的稳定分子(见表2)[9]。尽管非甾体抗炎药和糖皮质激素[10]有许多缺点，但一直因其在缓解体征和症状方面的多功能性而受到广泛认可。靶向性免疫抑制剂日益受到重视，并被鼓励在早期应用。然而，并非所有患者均受益于传统药物，因此需要使用生物免疫药物。

表1 AD的眼部表现

系统性障碍眼部表现类风湿性关节炎干燥性角膜结膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎、角膜炎、脉络膜炎、血管炎、结节性表层巩膜炎、视网膜脱离、黄斑水肿幼年类风湿性关节炎葡萄膜炎干燥综合征干燥性角结膜炎强直性脊柱炎葡萄膜炎Reiter综合征结膜炎、葡萄膜炎、角膜炎肠病性关节炎葡萄膜炎、表层巩膜炎、溃疡性角膜炎银屑病性关节炎葡萄膜炎、结膜炎、角膜炎系统性红斑狼疮干燥性角结膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、表层巩膜炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜出血、视网膜血管炎、增殖性视网膜病变、视神经炎、缺血性视神经病变、偏盲、黑矇、核间性眼肌麻痹、瞳孔异常、眼球运动异常、幻视多发性硬化视神经炎、球后神经炎、视野缺损、核间性眼肌麻痹、肌张力障碍、眼震、颅神经麻痹Grave’s病眼球突出、眼睑退缩和滞后、角膜炎、视力下降、视野减退、相对传入性瞳孔障碍、色觉丧失重症肌无力复视、上睑下垂结节病葡萄膜炎、结膜结节、颅神经麻痹、泪腺增生、视神经病变Behcet病葡萄膜炎、前房积脓抗磷脂综合征血管阻塞性视网膜病变、缺血性视神经病变皮肌炎眼睑和结膜水肿、视网膜病变、葡萄膜炎Wegner肉芽肿眼眶蜂窝织炎、葡萄膜炎、角膜溃疡、视神经病变大动脉炎血管阻塞性视网膜病变、缺血性视神经病变、白内障巨细胞性动脉炎一过性黑矇、复视、视力丧失结节性多动脉炎表层巩膜炎、巩膜炎、视神经病变

表2 经批准及调查的非感染性眼部炎症常规药物

类别药品名称给药方式分组皮质类固醇激素甲基强的松龙静脉注射经批准泼尼松龙口服经批准 丙酮化氟新龙(Iluvien、retisert)玻璃体内给药,植入三期临床,经批准及调查地塞米松PLGA植入剂(Ozurdex)玻璃体内给药,植入经批准及调查地塞米松(Posurdex)玻璃体内给药,植入三期临床二氟泼尼酯乳液(Durezol)滴眼经批准磷酸地塞米松(EGP-437)离子电渗三期临床非甾体抗炎药酮咯酸氨丁三醇(Acuvail)滴眼经批准溴芬酸钠(Bromsite)滴眼经批准缓解病情抗风湿药环孢素口服经批准及调查硫唑嘌呤口服经批准甲氨蝶呤动脉注射、肌肉注射、静脉注射、口服经批准环磷酰胺口服、静脉注射经批准及调查羟丙基纤维素(Lacrisert)眼内注射经批准眼科润滑剂羧甲基纤维素(GenTeal,Ultra fresh,Lubricating Plus Eye Drops)滴眼经批准及调查睫状肌麻痹剂阿托品滴眼经批准后马托品滴眼经批准环喷托酯滴眼经批准去氧肾上腺素滴眼经批准

相反，生物制剂是天然物质，相对更为复杂，具有免疫原性且相当不稳定。目前以单克隆抗体和融合蛋白为形式的免疫生物学技术是基于对关键检查点的识别，这些关键检查点能够阻断疾病进展。本质上，都是通过增强抑制性或阻断信号通路来控制疾病。然而，其靶向结合能力有限，并且是非治疗性的。新的研究表明，在重建免疫耐受的同时，单个分子具有识别多个靶标的可能性(表3)[11]。

生物制剂较常规用药有更好的疗效[12]。在许多情况下，结合常规用药和生物制剂的多药方案不但有效且不良反应较小[13]。然而，目前尚无足够的临床证据来直接比较不同类别的生物制剂。因此，在药物动力学、药效学、治疗强度及成本效益方面存在许多不确定性，这意味着还需开展更多研究。

新一代的生物医药能为更有效地满足临床需求提供更好的机会。在共刺激阻断剂和过继细胞治疗等方面已有很多研究开展。CD28-CD80/86-CTLA-4在效应T细胞的激活中必不可少。抗CD28抗体FR104具有抑制效应性T细胞、增强T-reg抑制和诱导免疫耐受等极具吸引力的作用[14]。同样的，MPEG PV1-Fab研究表明，CD4+和CD8+T细胞活性均降低，且不依赖于T-reg细胞，这一结果为减少疾病评分方面提供了有力证据[15]。

表3 AD选择性生物制剂

种类名称特异性靶标TNF抑制剂英夫利昔单抗转化生长因子-α阿达木单抗转化生长因子-α依那西普转化生长因子-α、β抗白细胞介素阿那白滞素白细胞介素-1受体达利珠单抗白细胞介素-2受体抗VEGF贝伐单抗所有VEGF-A亚型雷珠单抗所有VEGF-A亚型淋巴细胞调节剂阿柏西普T细胞(CTLA-4)利妥昔单抗B细胞(CD20)

CD3是激活CD4+和CD8+T细胞所必需的T细胞共同受体。OKT3(CD3单克隆抗体)是一种CD3阳性T细胞特异性的单克隆抗体，是临床上最早引入的单克隆抗体。OKT3可诱导Fc介导的细胞凋亡、抗体介导的细胞毒效应和补体依赖的细胞毒效应。然而，由于T细胞的初始临时激活，OKT3被证明是导致细胞因子风暴的原因。DOW-2和抗人20-2b2也被引入了临床治疗。抗人20-2b2在人源化小鼠的研究中，展示了良好的T细胞调节潜能，且其细胞因子释放低于OKT3[16]。另一方面，DOW-2在减少实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis，EAU)模型的眼部炎症方面显示出有效性[17]，其机制类似于OKT3，是通过抑制效应T细胞发挥作用，但其不上调细胞因子的产生[18]。

过继性细胞治疗需要利用某些特定细胞。理论上讲，在体外或体内调控或扩增T-reg细胞，具有广泛的治疗应用前景[19]。相关研究正在进行，以期开发多种方法来分析这些细胞的基本机制，以便有效地产生多克隆T -reg细胞并移植给患者。

理论上，可以通过阻断趋化因子和黏附系统来调节炎症细胞的募集，从而减少白细胞聚集。内源性穿透素、半乳糖凝集素、Del-1、GDF-15能够在组织水平上控制炎症[20]。在对兔诱导性关节炎的研究表明，与对照组相比，美洛昔康与双氯芬酸能够影响白细胞募集，滑液中的前列腺素E2、白细胞介素-8及分叶核细胞浓度显著降低，而单核细胞浓度无变化[21]。

抗原特异性疗法探讨了靶向性、克隆表达及启动的可能性，要么“耐受”抗原特异性T细胞，要么使其偏离非致病性分化通路[22]。这样一来，患者可以避免全身长期应用免疫抑制剂。目前的研究显示有4类方案：改变肽配体诱导耐受、黏膜诱导耐受、可溶性肽诱导耐受和乙烯碳化二亚胺 (ethylene carbonized diamine，ECDI)-偶联细胞诱导耐受。其中，最后一种是预防AD最有希望的耐受诱导模式之一[23]。质粒抗原呈递和可溶性Ag-MHC复合物则属于诱导耐受的替代方案。

改变细胞的功能被认为是平衡促炎细胞和抗炎细胞的一种方法。氨基氧乙酸(aminooxyacetic acid，AOA)因此被研发。它被认为能够影响某些T细胞，如使Th17细胞分化为诱导性T-reg细胞，相关机制尚不明确。然而，在小鼠模型中，AOA对GOT1的选择性抑制可拮抗转录因子RORγt，导致极化为诱导T-reg细胞，从而扩增其亚群[24]。

除此之外，从长远来看，现有的给药途径(前节给药及后节给药)及药物传输系统还需改善，因为其不但影响现有药物的有效性，同时也增加了毒性作用[25]。纳米技术有望应对这一挑战，因其能够在不明显破坏解剖和生理完整性的情况下，将药物用量及用药时间最小化[26]。这种非侵入性技术具有明显优势，特别是在后节用药时[27]。这方面具有极大的研究潜力，在不久的将来，有可能实现以持续性和非侵入性的方式给药。

3 结语

AD患者的眼部病变是极具研究价值的。除了自体耐受性的破坏，它们主要是源于T细胞对O抗原的应答。现有的治疗方案旨在诱导症状缓解，维持患者的生活质量及缩短炎症过程。传统的治疗方案虽然有效，但无法平衡整体影响。与此同时，人们对长效缓释生物制药学领域展开研究才刚刚开始[28]。尽管如此，近10 a来对非感染性眼部炎症的研究在药物治疗方面取得了很大进展，研发潜在的治疗靶点让眼科医师和研究者对未来充满希望。新的药物传输途径同样具有研究价值[29]。同时，还应该对治疗方案和AD分类进行回顾，从而实现获得特定反应、避免不利影响的目标[30]。