康柏西普治疗葡萄膜大脑炎患者的短期疗效观察△

方腾 文晓霞

葡萄膜大脑炎(uveoencephalitis)又称伏格特-小柳-原田(Vogt-Koyanagi-Harada，VKH)综合征，也称色素膜脑膜脑炎或眼-脑-耳-皮综合征。皮质类固醇激素联合免疫抑制剂是VKH综合征的主要药物治疗方法，但部分患者对足量皮质类固醇激素和免疫抑制剂的治疗不敏感，停药或减量后反复发作，导致长期大量视网膜下液或可见多灶性视网膜浅脱离伴或不伴黄斑囊样水肿，临床上治疗相对棘手。现就2015年4月至2018年3月我院收治的VKH综合征患者11例(18眼)玻璃体内注射康柏西普的治疗结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者均知情同意并签署同意书。2015年4月至2018年3月在我院经视力、眼压、裂隙灯显微镜、直接和间接检眼镜、荧光素眼底血管造影或吲哚菁绿血管造影、深层光学相干断层扫描(enhanced depth imaging-optical coherence tomography，EDI-OCT)等检查确诊的VKH综合征患者11例(18眼)，男8例(15眼)，女3例(3眼)，年龄 11～73(31.9±22.5)岁，病程2～18(2.35±3.27)个月。纳入标准：(1)常规皮质类固醇激素联合免疫抑制剂治疗至少2周以上；(2)停药或减量后反复发作，2个月内至少复发1次；(3)EDI-OCT检查可见大量视网膜下液或可见多灶性视网膜浅脱离伴或不伴黄斑囊样水肿；(4)眼压正常或经药物治疗后眼压在正常范围内。

1.2 治疗方法 康柏西普注射方法为：倍诺喜滴眼行眼表面麻醉，在手术室按常规眼科手术要求消毒铺巾，置开睑器，稀释的络合碘冲洗术眼结膜囊，于颞下角膜缘后4 mm处行康柏西普玻璃体内注射(成都康弘制药)0.05 mL。注射后用棉签压住针眼，指测眼压，如眼压高于正常即行前房穿刺至眼压正常，涂妥布霉素眼膏于结膜囊内。嘱患者保持头高位4 h，第2天起抗生素眼液滴眼，每天3次，共3 d。同一患者的左右眼间隔7～14 d行玻璃体内注射，4周时复查EDI-OCT，如果仍可见大量视网膜下液或黄斑囊样水肿者，追加康柏西普玻璃体内注射1次。患者行康柏西普注射后均给予醋酸泼尼松片，1 mg·kg-1体质量为初始剂量，晨服，按每8 d递减5 mg；环孢素(每片25 mg)，初始剂量为125 mg，按早75 mg和晚50 mg分2次口服；百利特滴眼液每天4次滴眼，1周后减为每天3次滴眼；托品卡胺滴眼液每晚睡前滴眼1次，每4周为1个疗程。考虑皮质类固醇激素与免疫抑制剂的毒副作用，建议患者每2周复查肝、肾功能及血常规。

1.3 观察项目 康柏西普注射后1 d、3 d及14 d观察术眼眼压、晶状体、前房反应和眼底情况。记录最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)，同时应用EDI-OCT(德国海德堡Spectralis-OCT)测量黄斑中心凹脉络膜厚度。

1.4 统计学处理 运用SPSS 18.0统计分析软件包进行数据分析，各时间点测量值的时间差异性采用重复测量数据的方差分析，不同时间点差异的两两比较采用SNK-q检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BCVA的变化 VKH综合征患眼治疗前及治疗后不同时间的BCVA差异有统计学意义(F=11.72，P<0.05)。治疗前BCVA为0.13±0.21，治疗后1 d、3 d、14 d 时BCVA分别为0.17±0.22、0.21±0.37、0.29±0.51；治疗后1 d与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3 d、14 d与治疗前比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

2.2 黄斑中心凹脉络膜厚度的变化 VKH综合征患眼治疗前及治疗后不同时间点的黄斑中心凹脉络膜厚度差异有统计学意义(F=31.96，P<0.05)。治疗前黄斑中心凹脉络膜厚度为(566.71±39.28)μm；治疗后1 d、3 d、14 d黄斑中心凹脉络膜厚度分别为(499.13±26.48)μm、(276.54±87.42)μm、(244.08±61.28)μm，与治疗前比较差异均有统计学意义(q=6.47、7.67、6.10，均为P<0.05)。典型图像见图1。

图1 EDI-OCT示玻璃体内注射康柏西普前后黄斑中心凹脉络膜厚度变化。A：治疗前；B：治疗后1 d；C：治疗后3 d；D：治疗后14 d

2.3 并发症 所有术眼在注射及随访过程中均未出现眼前节反应加重、白内障进展、眼内炎、玻璃体积血和视网膜脱离、视力严重下降等并发症。

3 讨论

VKH综合征是一种累及全身多系统的炎症性疾病，主要表现为全葡萄膜炎、脑膜刺激征、听力障碍、皮肤及毛发改变等，是我国葡萄膜炎中常见的一种类型，约占所有葡萄膜炎患者的14%[1]。VKH综合征发病机制一种说法是与病毒感染有关；另一种说法是属于自身免疫性疾病[2]，由于本病多见于有色人种，故推测是针对色素上皮的免疫反应。目前认为该病很可能是在遗传物质基础上致病因子作用于易感机体，引起的非特异性前躯期症状；另一方面，致病因子引起色素细胞抗原性改变，而发生自体免疫反应，出现全身性色素细胞受损害的各种临床体征[3]。VKH综合征的病理特征是弥漫性的中、小血管炎性改变[4]，目前临床上首选皮质类固醇激素联合免疫抑制剂治疗。但部分患者对皮质类固醇激素和免疫抑制剂的治疗不敏感，停药或减量后反复发作，预后可能较差。

本研究对11例(18眼)VKH综合征行玻璃体内注射康柏西普治疗，结果示，治疗前BCVA为0.13±0.21，治疗后1 d为0.17±0.22，与治疗前比较BCVA有所提高，但差异无统计学意义(P>0.05)；我们推测这可能与康柏西普药物在48 h后起效有关。术后3 d、14 d时BCVA分别为0.21±0.37、0.29±0.51，与治疗前比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。Cordero等[5]应用贝伐单抗玻璃体内注射治疗13眼葡萄膜炎合并黄斑囊样水肿，结果6眼(46.2%)水肿减轻，5眼(38.5%)视力提高，无明显毒副作用。这与本文研究结果相似。

EDI-OCT是通过特殊的光学转换作用获得清晰的脉络膜全层组织成像，并可提供脉络膜厚度定量、定性评估的工具。本文利用EDI-OCT测量VKH综合征患眼的黄斑中心凹脉络膜厚度，发现治疗前VKH综合征患眼的黄斑中心凹脉络膜厚度为(566.71±39.28)μm，较正常眼(274.81±97.90)μm[6]明显增厚。黄果等[7]使用吲哚菁绿血管造影检查发现，所有VKH综合征患眼均可见脉络膜血管扩张、通透性增高，脉络膜厚度增加，这与本研究结果一致。

Nishida等[8]认为，眼内注射雷珠单抗能改善脉络膜血管的灌注异常，使代偿性扩张的脉络膜毛细血管闭塞，通透性降低，脉络膜血管渗漏消退，黄斑区视网膜下液吸收后视力逐渐恢复。新一代的抗VEGF产品康柏西普是利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达系统生产的重组融合蛋白，核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3、4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成(相对分子质量约142 000)，能完全穿透视网膜。与雷珠单抗相比，玻璃体内注射康柏西普后，具有延长眼内停留时间及进入血液循环浓度低等优点，且经玻璃体内注射后血清半衰期二者相似[9]。VKH综合征患眼在玻璃体内注射康柏西普 1 d 后的黄斑中心凹脉络膜厚度值低于治疗前，两者之间的差异有统计学意义(q=6.47，P<0.05)；治疗后3 d，黄斑中心凹脉络膜厚度值进一步降低，与治疗前比较差异有统计学意义(q=7.67，P<0.05)；治疗后14 d，黄斑中心凹脉络膜厚度进一步降低至(244.08±61.28)μm。

Kotsolis等[10]研究发现，VKH综合征存在两种病理特性，一是炎症反应，二是继发性脉络膜新生血管，前者需要抗炎治疗，后者需要抗VEGF 治疗，近年来OCT血管成像(OCT angiography，OCTA)更是证实了这一发现[11]。本研究观察的18例VKH综合征患者，在常规皮质类固醇激素和免疫抑制剂治疗的同时行康柏西普玻璃体内注射，可迅速促进视网膜下液吸收、降低黄斑中心凹脉络膜厚度、短期内可迅速改善视功能，可能与这类患者存在脉络膜新生血管有关。随着OCTA的日益普及，针对已经存在脉络膜新生血管的VKH综合征患眼进行抗VEGF治疗，可大大提高其治疗效率及减少糖皮质激素及免疫抑制剂的毒副作用。但由于本文样本量较少，而且随访观察时间较短，康柏西普玻璃体内注射治疗VKH综合征的远期疗效仍需进一步研究。