肾素血管紧张素系统抑制剂对风湿性心脏病二尖瓣置换术患者的预后分析

黎艳芳 关天旺 傅锐斌 谭小燕 姜鑫 王柯乜 杨金明 刘城

1广州医科大学附属市一人民医院（广州510180）；2广州军区广州总医院（广州510180）；3广州医科大学（广州510180）

风湿性心脏病（rheumatic heart disease，RHD）是由乙型溶血性链球菌感染后长期、反复发作的风湿性炎症所致的心脏瓣膜损害。在低到中等收入地区和发达国家某些贫困地区，RHD 仍是导致儿童和青年劳动力致残和心脏病死亡的主要原因［1］。RHD 最常累及二尖瓣，导致瓣膜狭窄或关闭不全。在疾病进展过程中，机体为了适应瓣膜病变引起的容量和压力负荷改变，常伴某些激素的异常激活如肾素血管紧张素醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）。RAAS的激活进一步导致左室重构（如心肌纤维化、室壁肥厚、心腔扩大）和左室功能障碍。手术干预解除瓣膜病变问题是RHD 患者的首选治疗方式并能改善患者生存率。但临床实践中，术后仍有一部分患者有持续的左室功能障碍或进展为左室功能障碍，左室功能障碍与二尖瓣手术后患者不良预后密切相关［2］。血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）是RAAS 发挥生物学作用包括收缩血管、细胞增殖、纤维化等的活性物质。肾素血管紧张素系统抑制剂（renin angiotensin system inhibitors，RSI）包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素II 受体阻滞剂（angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARB），分别阻断血管紧张素转换酶和血管紧张素II 受体，抑制AngⅡ收缩血管、激活醛固酮、以及促进心肌重构的作用。RSI 能否改善二尖瓣置换术患者的预后，其预后的改善是否又与RSI 对心肌重构的改善有关，目前尚无大型临床试验报道。因此，本文回顾分析RSI 治疗对RHD 二尖瓣置换术患者死亡、因心衰住院或死亡事件和房室内径变化的影响，为进一步改善RHD 患者预后提供临床决策依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究符合赫尔辛基宣言对医学研究的伦理要求，并获得了医院伦理委员会审批。研究对象来源于广州心血管相关疾病队列（Guangzhou cardiovascular disease cohort，GZCDC），纳入1999年1月至2017年6月诊断为RHD 并且有二尖瓣置换术史的患者。排除如下患者：（1）同时行主动脉瓣置换术的患者；（2）严重肝肾功能不全的患者；（3）妊娠妇女和儿童。

1.2 方法

1.2.1 研究方法根据纳入和排除标准确定入选患者后，依据电子病历系统和门诊系统获取的用药情况决定患者分组以及观察开始时间。参照以往探讨RSI 对瓣膜病患者预后研究对RSI 组的定义：如果患者服用RSI 持续两个星期或以上则被定义为RSI 组，如果患者从未服用过RSI 则被定义为非RSI 组。观察开始的时间为获取到患者用药情况的最早时间，随访截止时间为2017年12月31日。收集患者的临床资料包括基本信息，合并疾病，NYHA 心功能分级，RHD 诊治情况，合并用药，心脏彩超指标包括左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、右室舒张末期内径（right ventricular end diastolic diameter，RVEDD）、左房内径（left atrial diameter，LAD）、右房内径（right atrial diameter，RAD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.2.2 观察指标主要终点指标为全因死亡，次要终点指标为因心衰住院或死亡事件和心腔内径每年变化差值。全因死亡定义为任何原因导致的死亡。因心衰住院或死亡事件定义为观察开始至首次因新发的心衰或加重的心衰而住院，或因心衰而死亡。心衰的判断根据患者的心脏病病史，气促和乏力症状，体液潴留表现如双下肢水肿、肺部湿性啰音体征。以心腔内径每年变化差值作为心肌重构的评价指标，心腔内径每年变化差值计算方法为观察时间内最后一次心脏彩超与最早一次心脏彩超内径差值除于相差年限。

1.3 统计学方法分类变量以计数值和百分率表示，两组间差异以χ2检验进行比较，分类有序变量应用秩和检验进行比较。计量资料以（）表示，两组比较应用两独立样本t检验。临床终点发生与时间的关系应用Kaplan-Meier 曲线进行分析，并通过Log-rank 检验进行两组间比较。把RSI和基线资料纳入的变量进行Cox 回归分析。RSI 组中，用药时长与全因死亡和心衰住院或死亡事件的关系使用Logistic 回归分析。P＜0.05 认为差异具有统计学意义。应用SPSS 22.0统计学软件进行分析。

2 结果

2.1 基线资料结果研究平均随访时间12年，平均中位生存时间16年，无因心衰住院或死亡中位生存时间6年。共纳入191例二尖瓣置换术的患者，其中177例为机械瓣置换术患者，14例为生物瓣置换术患者。使用RSI 患者96例，没有使用RSI 患者95例。RSI组平均用药时长（5.2±4.5）年。用药时长与全因死亡（OR=0.967，95%CI：0.854～1.093，P=0.589）和因心衰住院或死亡事件（OR=1.022，95%CI：0.934～1.119，P=0.630）无相关性，见表1。基线资料除了高血压患者比例、使用他汀患者比例、NYHA 心功能分级在组间分布有差异外，其余均匹配平衡，见表2。

表1 RSI 组用药时长与患者结局的相关性分析Tab.1 Analysis of the correlation between the duration of medication and patient outcomes in RSI group

表2 RSI 组和非RSI 组患者基线特征Tab.2 Baseline characteristics of RSI group and non-RSI group 例（%）

2.2 终点指标结局

2.2.1 主要终点指标随访截止时177例患者获得完整结局，14例患者失访，其中RSI 组和非RSI组分别为6例和8例。失访患者以最后一次随访时间为截止时间。随访截止时全因死亡事件共发生45例，RSI 组和非RSI 组分别为17例和28例；两组患者Kaplan-Meier 生存率估计结果如图1，Log-rank 检验两组生存曲线差异有统计学意义（P=0.005），RSI 组患者生存率高于非RSI 组患者。研究检验效能为46%。

2.2.2 次要终点指标（1）因心衰住院或死亡事件：因心衰住院或死亡事件共发生90例，RSI 组和非RSI 组分别为40例和50例。两组患者Kaplan-Meier 无因心衰住院或死亡事件生存率估计结果如图2，Log-rank 检验两组生存曲线差异有统计学意义（P=0.005），RSI 组患者无因心衰住院或死亡事件生存率高于非RSI 组患者。（2）心腔内径每年变化差值：LVEDD、RVEDD、LAD、RAD 每年变化差值LVEDD/T、RVEDD/T、LAD/T、RAD/T 在两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。RSI 组患者左室、右室每年内径变化有缩小的趋势，而非RSI 组患者左室、右室每年内径变化有扩大的趋势，见表3。

2.2.3 危险因素分析结果单因素分析结果显示，女性、年龄增加、NYHA 分级增高、换瓣年限延长是患者全因死亡的危险因素，RSI 治疗降低患者全因死亡风险。房颤、地高辛治疗、利尿剂治疗、螺内酯治疗、LVEF 降低、LAD 增大、NYHA 分级增高是患者因心衰住院或死亡事件的危险因素，RSI 治疗降低患者心衰死亡或住院风险。多因素Cox 回归分析结果见表4，年龄增加和换瓣年限延长是患者全因死亡的危险因素。而使用RSI 能降低患者死亡风险，使用RSI 患者与不使用RSI 患者相比，全因死亡风险校正后的风险比（HR=0.445，95%CI：0.235～0.843，P=0.013）。地高辛治疗、LAD增大、LVEF 降低是患者因心衰住院或死亡事件的危险因素，而RSI 治疗能降低患者因心衰住院或死亡事件风险，使用RSI 患者与不使用RSI 患者相比，因心衰住院或死亡事件风险校正后的（HR=0.541，95%CI：0.337～0.870，P=0.011）。

图1 RSI 组和非RSI 组患者生存分析Fig.1 Survival analysis of RSI group and non-RSI group

表3 RSI 组和非RSI 组患者心腔内径每年变化差值表Tab.3 Annual variation of cardiac cavity diameter in RSI and non-RSI groups ±s，cm/年

表3 RSI 组和非RSI 组患者心腔内径每年变化差值表Tab.3 Annual variation of cardiac cavity diameter in RSI and non-RSI groups ±s，cm/年

变量LVEDD/T RVEDD/T LAD/T RAD/T非RSI 组0.01±0.37 0.05±0.21-0.12±0.66-0.03±0.39 RSI 组-0.01±0.28-0.02±0.20-0.03±0.30 0.02±0.41 P 值0.755 0.055 0.329 0.471

图2 RSI 组和非RSI 组患者无因心衰住院或死亡事件生存分析Fig.2 Survival analysis of hospitalization or death without heart failure in RSI group and non-RSI group

表4 二尖瓣置换术患者全因死亡和因心衰住院或死亡事件多因素Cox 回归分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of all-cause mortality and hospitalization or death events due to heart failure in patients undergoing mitral valve replacement

3 讨论

RHD 是以瓣膜损害为主要表现的心脏瓣膜病，也是低到中等收入地区主要的疾病负担之一［1］。手术干预虽能解除瓣膜病变问题，但不能完全改善术后持续的或新发的左室重构和左室功能障碍。本文回顾分析RSI 对RHD 二尖瓣置换术患者预后的影响，以期为进一步改善RHD 患者预后提供临床决策依据。本研究发现，RSI 治疗能明显改善RHD 二尖瓣置换术患者生存率和无因心衰住院或死亡事件生存率，但本研究中，反映心肌重构的指标（心腔内径每年变化差值）在组间没有达到统计学差异。

本研究是为数不多的评估RSI 对RHD 二尖瓣置换术患者预后的研究。本研究结果显示，RSI 组患者生存率明显高于非RSI 组患者，与以往评估RSI 治疗心衰的大型临床研究结果一致，如以ACEI开展的研究包括北斯堪地那维亚依那普利生存协作研究（CONSENSUS）、生存与心室扩大临床研究（SAVE）、左室功能异常治疗研究（SOLVD-T），和以ARB 开展的研究如氯沙坦心力衰竭生存研究（ELITE-II）、心肌梗死后心力衰竭患者缬沙坦试验（VALIANT）、坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病死率试验的替代部分（CHARM-alternative），表明RSI 能进一步改善RHD 二尖瓣置换术患者生存预后。值得注意的是，以往评估RSI 对心衰预后研究的生存曲线多在1～2年内分离，而本研究生存曲线在10年左右分离，这与一项评估RSI 对主动脉瓣置换术患者生存预后的研究结果类似［4］，考虑与如下原因有关：（1）RHD 发病年龄早，患者相对年轻，有较长的生存期［5］；（2）RHD 二尖瓣置换术后患者早中期生存预后较好，病死率低，10年病死率10%～30%［6］。RSI 治疗对RHD 二尖瓣置换术患者因心衰住院或死亡事件的影响如图2。首先，其结果显示RSI 组患者无因心衰住院或死亡事件生存率明显高于非RSI 组患者，表明RSI 治疗能延缓RHD 二尖瓣置换术患者心衰的发生、降低患者心衰住院或死亡发生率。其次，两组曲线1年以后开始分离，但12年以后逐渐靠近，可能原因为，到后期患者心衰进入终末阶段，发展为难治性心力衰竭，即使经优化药物积极治疗，也难以改善心衰反复发作。

RSI 能通过不同途径阻断AngⅡ的激活，从而抑制与左室重构相关的分子改变如Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白沉着以及基质金属蛋白酶异常激活，延缓或逆转左室重构，进而改善左室进行性扩张和左室功能障碍［7］。本研究中，RSI 组患者左室每年内径变化确有缩小的趋势，但在组间没有达到统计学差异，这与缬沙坦预防心房颤动复发研究（GISSI-AF）心脏彩超亚组结果类似［8］，可能与评估方法的局限性有关，心脏彩超测量存在主观性，且心腔内径每年变化差值只能反映宏观结构改变，而不能定量评估心肌重构的微观改变如心肌纤维化改变。因此，应进一步结合更好的方法如心脏核磁共振测量心肌纤维化评估RSI 对二尖瓣置换术患者心肌重构的影响。

本研究进一步分析了RHD 二尖瓣置换术患者死亡和因心衰住院或死亡事件的危险因素。YIU等［9］研究结果也显示RSI 治疗能降低同时行二尖瓣和主动脉瓣置换术患者心衰再入院和心血管死亡事件风险，这也进一步表明RSI 治疗能使二尖瓣置换术患者获益。此外，年龄增加和换瓣年限延长增加患者死亡风险，可能与晚期患者合并疾病和并发症增加有关；而LAD 增大、LVEF 降低和地高辛治疗与患者因心衰住院或死亡风险增加相关，其中地高辛治疗是较强的预测因子，可能与地高辛的不良效应如拟交感作用和致心律失常作用有关［10］。

综上所述，本研究发现RSI 治疗能明显改善RHD 二尖瓣置换术患者生存预后，降低患者全因死亡和因心衰住院或死亡事件风险，为进一步改善RHD 二尖瓣置换术患者预后提供了临床决策依据。但本研究也存在一定的局限，如研究设计为非随机对照回顾性研究，检验效能为46%，有因样本选择和样本量小所致偏移的可能，其结果和结论还有待大样本随机对照研究进一步验证。