非肿块样乳腺导管癌的临床特点

王 宁，陈 平，刘 军，黄林平

（中日友好医院 普通外科，北京 100029）

临床工作中有一部分乳癌患者，表现不典型，没有明确的肿块:可能只是乳腺疼痛；或者一片增厚变硬，没有明确的边界。超声下亦无明确的低回声影，只是腺体结构紊乱。如果加做钼靶检查，也许能见到腺体内大量砂砾样钙化。核磁共振检查偶见某些病变的非肿块样强化的描述，最后病理确定为乳腺癌。检索文献，临床上关于非肿块样乳癌的研究较少。本研究通过回顾性病例分析，旨在探讨非肿块样乳腺癌的临床特点，以指导今后的治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2012年～2017年间中日友好医院普通外科收治的228例女性共233处乳腺导管癌病例，其中5人双侧（同时或异时发现）。入组标准:（1）病理类型为乳腺导管癌，包括浸润性导管癌和导管原位癌；（2）病变的超声和钼靶资料齐全，经完整的手术治疗；（3）病理资料完整。排除标准:（1）曾行乳癌新辅助治疗；（2）导管癌内混合其他病理类型。

将病例分为2组:肿块组和非肿块组。肿块组:（1）体检可触及明确孤立肿块；（2）因肿物微小，体检不可触及，但是影像（超声和/或钼靶）发现孤立小肿块就诊者。非肿块组:（1）查体腺体片状增厚或未触及异常；（2）超声下无明显肿物影，但可见局部腺体结构紊乱、和/或片状导管扩张；（3）查体阴性，超声阴性，钼靶大片砂砾样钙化。

1.2 研究方法

比较2组患者的年龄分布、砂砾样钙化、含有导管内癌情况、核级别情况、ER（-）及Her-2（）、脉管癌栓、腋窝淋巴结转移情况，并进行统计学分析。

1.3 统计学方法

应用SPSS15.0软件进行数据分析。组间比较采用t检验或u检验。

2 结果

肿块组患者年龄27～86岁，非肿块组年龄30～61岁。2组患者各项指标比较见表1。可见，非肿块样乳癌患者平均年龄显著低于肿块样乳癌患者（44.97±9.91/55.34±12.65），在原位癌成分（93.75%/31.34%）、微钙化（62.50%/37.81%）、高级别核（59.38%/36.82%）、脉管癌栓（31.25%/4.98%）比率上，非肿块样乳癌均显著高于肿块样乳癌（均Ρ＜0.05）。在ER（-）（28.13%/26.87%）、Her-2（）（31.25%/20.40%）、淋巴结转移（31.25%/40.80%）比率上，2组间无显著性差异（均Ρ＞0.05）。

3 典型病例

非肿块样肿瘤发病年龄较轻，绝大部分含有导管内癌，砂砾样钙化多见。关于以上几个特性，有3个病例比较典型。

病例1:31岁女性，发现右侧乳腺片状增厚就诊，钼靶可见右乳大片砂砾样钙化，病理中低分化浸润性导管癌，大片导管内癌，脉管癌栓，ER（-），PR（-），Her-2（）。腋窝淋巴结 21/23。2年后以左乳片状增厚就诊，钼靶见砂粒样钙化，病理:中级别浸润性导管癌，大部分高级别导管原位癌。ER（弱+），PR（-），Her-2（）。腋窝淋巴结无转移（0/21）。钼靶资料未保留。

表1 非肿块样导管癌和肿块样导管癌临床特点比较

本例年轻女性，双侧乳腺相继发生非肿块样肿瘤，临床表现类似，钼靶类似，病理类似。

病例2:37岁女性，乳腺疼痛当地就诊，触诊（-），超声阴性，诊断为乳腺增生，服药无效。到上级医院就诊，钼靶片（图1，见封二）发现乳腺区段分布的砂砾样微钙化。病理:高级别导管原位癌，多灶浸润，脉管癌栓。ER（+），PR（+），Her-2（+）。腋窝淋巴结（10/31）。

病例3:例2患者妹妹，35岁，来医院看护姐姐期间检查乳腺。查体局部偏硬，无肿物感，超声发现两三个＜1cm的低回声影，钼靶片（图2，见封二）可见沿导管分布的砂砾样钙化。病理:浸润性导管癌，大量高级别导管内癌。ER（+），PR（+），Her-2（）。腋窝淋巴结（0/21）。

图1 可见区段分布微钙化。

图2 可见沿导管分布微钙化。

病例2和病例3是一对姐妹，青年发病，非肿块样肿瘤，临床表现类似，钼靶类似，病理类似。

非肿块样肿瘤高级别核比例较高，ER阴性率和Her-2过表达率高于肿块型肿瘤，但本研究这三项上两者差异无统计学意义。

虽然非肿块样肿瘤多含有大量导管内癌成分，却有较高的概率合并脉管癌栓，远超肿块样乳癌。然而淋巴结转移率却没有相应升高。

4 讨论

非肿块样乳癌有很多特性，检索文献中却发现，这些特性很少和非肿块样肿瘤直接连接，而是各种特征之间直接或间接地互相关联。

4.1 关于年轻患者和导管内癌

Kitchen PR提出具有广泛导管内癌成分的乳癌患者年龄较轻[1]。反之亦有人说，年轻患者的乳癌更容易有导管内癌成分[2]。而非肿块样肿瘤绝大部分都是导管内癌，年龄轻，正与以上2种说法印证。

Cronin[3]进行一项Meta分析，统计了2996例行保乳手术的乳腺导管内原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）病例，复发风险随年龄升高而降低。年龄＜40岁的女性10年浸润癌复发率16%，＞40岁复发率6.5%。21%的＜40岁的女性发现远处转移。保乳复发说明肿瘤切除不净，非肿块样分布的肿瘤由于范围广，手感不明显，边界不易确定，极易切除不净。

我们的患者中，非肿块样乳癌多见于年轻女性，多含有大量导管内癌或者全部为导管内癌成分，多脉管癌栓。

大量导管内癌成分表现为癌灶片状蔓延，是癌灶非肿物样发病的原因。

4.2 关于导管内癌

临床上有时见到几毫米的结节，是浸润性导管癌。比如Bae MS曾报道超声检出的小体积乳腺癌多为病变局限的浸润性癌[4]。有时乳腺腺体大片癌变，却是导管原位癌。说明有些导管内癌会很快浸润成为肿块，有些却趋向于长期像树枝一样沿导管蔓延，范围广大，形成非肿块样病变。

Shusma[5]研究弥漫性单纯性导管内癌和伴有浸润性癌的导管内癌，发现二者某些和细胞的粘附、转移和肌上皮的侵袭有关的基因表达有所不同。那些单纯性导管内癌因此不易浸润，局限在导管内生长。这或许可以解释导管内癌浸润趋向不同的原因。不易浸润的容易形成广泛分布的非肿块样乳癌。

但是即便在弥漫分布的非肿块样的乳腺中，仍有一部分是单纯原位癌，一部分是导管内癌伴浸润甚至有脉管癌栓。如果导管内癌向浸润癌发展是基因累积介导的结果[6]，那么在单纯的导管内癌和合并浸润癌的导管内癌之间，是存在基因的进一步差异还是只是发病早晚的问题，值得进一步探讨。

4.3 关于砂砾样钙化

Lee MH[7]发现钼靶可见钙化的导管内癌79%可以被超声检测到，而钼靶无钙化的导管内癌97%可被超声检测到。能被超声检测到说明是肿块性病变，不能检测到的符合本文定义的非肿块样肿瘤。这从另一个角度告诉大家:非肿块样肿瘤的导管内癌容易出现钙化，肿块性肿瘤的导管内癌钙化率较低。所以，钼靶引进后，导管内癌的检出率升高，一部分原因就是非肿块样隐匿的导管内癌的检出率提高。

这种非肿块样乳癌多合并砂砾样微钙化。临床上，砂砾样钙化也多提示导管内癌。可是浸润性癌都是由导管内癌发展而来的，为什么浸润癌会比导管内癌钙化少？通过非肿块样肿瘤和肿块样肿瘤的对比，笔者发现，非肿块样肿瘤内多导管原位癌，多出现导管内钙化，肿块样肿瘤导管内癌少，钙化少。不仅支持以上说法，同时提示大家:容易合并钙化的是长期在导管内蔓延的肿瘤。短暂的原位阶段后即进展为浸润性肿块的导管癌钙化少。

4.4 关于高级别核

据统计，针尖状线样或分支样钙化[8]、树枝样或区段分布的微钙化多和高级别导管内癌相关，不定型钙化和低级别导管内癌相关[9，10]，低级别导管内癌又和肿块样肿瘤相关[9～11]。反之，Bae 等[4]也发现超声能检出的乳癌（肿块型肿瘤），低级别核较多，提示了肿块状肿瘤某些方面的惰性。而非肿块样肿瘤以高级别核多见，意味着恶性程度高。

4.5 关于ER、PR、Her-2

关于ER、PR、Her-2的生物学指标，文献报道:超声检出的乳癌ER、PR阳性多见，钼靶检出的乳癌Her-2阳性多见；砂砾样钙化的乳癌ER阴性、Her-2过表达者多见；年轻患者Her-2过表达者多见[4]。笔者观察的非肿块样乳癌多含砂砾样钙化、多见年轻患者，但ER阴性和Her-2过表达概率虽高，尚没有统计学意义。随着标本量扩大，不知可否得出阳性结论。

4.6 关于脉管癌栓

虽然导管内癌成分多，我们的数据却显示非肿块样乳癌，容易伴有脉管癌栓。脉管癌栓提示将来复发转移的高危。

非肿块样肿瘤长期沿导管内蔓延，难以及时发现，会给浸润和脉管癌栓形成以充足的时间。肿瘤能够沿导管长期蔓延，说明浸透导管基底膜的能力较弱，但是一旦浸透，侵犯血管，播散能力却很强。这或许可以解释非肿块样肿瘤内脉管癌栓发生率高的现象，如典型病例2。

4.7 关于淋巴结转移

为什么非肿块样肿瘤脉管癌栓发生率高，淋巴结转移率却不高？结合Cronin[3]的Meta分析，年轻女性的DCIS远处转移高于40岁以上女性。而远处转移多由血行转移导致。结合非肿块样肿瘤多DCIS多年轻女性，我们有理由相信:脉管癌栓和淋巴结转移发生率的不平行，也许提示非肿块样肿瘤容易血行转移，肿块型肿瘤容易淋巴转移。需要长期随访。

Narod[12]认为导管内癌分不同的亚型，其中约20%的导管内癌包含一些高风险因素（年轻，黑人，ER、PR阴性，Her-2阳性，高级别核，体积＞5cm），预后差，死亡率高。这些风险因素，除了种族，和笔者总结的非肿块样乳癌的性质多有吻合。随着导管内癌的检出率升高，关于治疗的争议也随之增多[13]。在保证切缘阴性的前提下，能保乳的多可以保乳[14]。当然，能够保乳的，必然是肿块状肿瘤，这样才能够判断肿瘤边缘。

而笔者所见的非肿块样乳癌，虽然多含导管内癌成分，但多发年轻患者，发病隐袭，弥漫性，范围广，易伴癌栓，似可进一步细分为一类特殊类型的乳癌，并得到和浸润性癌一样积极的治疗。也可将其进一步分为单纯导管内癌无转移，和有浸润有转移者进一步研究，找到二者差别的原因。

临床上片状分布的非肿块样乳腺癌具有某些共同特征:年轻发病，长期沿导管内蔓延，分泌性钙化，触诊和超声表现不典型，容易漏诊误诊，容易形成脉管癌栓，提示预后可能较差。