甲硝维参膨胀栓与奥硝唑栓治疗滴虫性阴道炎的多中心、随机、平行、开放性III期临床研究

李红，刘琳琳，李学民，朱晓芬，杭云

（1.南方医学科大学附属南方医院 妇科，广州 广东 510003；2.广东省广州市妇女儿童医疗中心 妇科，广州 广东 510002；3.暨南大学附属第一医院 妇科，广州 广东 510005；4.广东省广州市中医院 妇科，广州 广东 510006；5.广东省番禺区中心医院 妇产科，广州 广东 510006）

滴虫性阴道炎是一种常见的妇科疾病，其病因是由阴道毛滴虫引起的。临床上传统的治疗药物是甲硝唑和奥硝唑，其主要特点是抗厌氧菌和抗滴虫性强[1]。它发挥抗微生物作用的机制可能是通过分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物死亡[2]。但目前并未发现甲硝唑阴道膨胀栓与奥硝唑栓疗效对比的临床研究。本研究基于此开展多中心研究评价甲硝唑阴道膨胀栓与奥硝唑栓的临床疗效与安全性差异，为临床用药提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究方案

本试验为多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照临床试验，研究方案得到院伦理委员会批准认定并报国家药品食品监督管理局备案。

1.2 研究对象

入选5个中心576例经微生物检查确定为滴虫性阴道炎患者，根据随机数列表随机分为治疗组288例，给予甲硝维参膨胀栓；对照组288例，给予奥硝唑栓。

入选标准[3]：①临床诊断为滴虫性阴道炎患者，诊断标准为阴道分泌物增加、外阴搔痒、外阴与阴道充血，可伴有尿路刺激症状、阴道分泌物检查见滴虫；②有性生活史、非月经期；③年龄18～60岁；④具有随访条件，依从性好；⑤签署知情同意书。排除标准：①妊娠和哺乳期患者；②对硝基咪唑类药物过敏者；③严重肝、肾、心脏、造血系统及神经系统疾病患者；④合并其他生殖道感染者；⑤1周内用过其他抗生素及阴道用药者。剔除标准：①违反设计方案者；②各种原因失访者；③因严重不良反应不能完成治疗者。

1.3 治疗方法

治疗组288例，给予甲硝维参膨胀栓1粒/次，对照组288例，给予奥硝唑栓1片/次，两组连续用药7 d，停药1 d和停药后生理期后7 d，观察症状、体征并进行阴道分泌物病原学检查。

试验药：甲硝维参阴道膨胀栓，批号：20130320，规格：膨胀栓，每枚含甲硝唑500 mg、人参茎叶总皂苷25 mg及维生素E 40 mg，哈尔滨欧替药业提供。奥硝唑栓，批号20130408，含克霉唑0.15 g，由湖南方盛制药提供。晚上睡前置入阴道内深部，7 d为1疗程。试验期间禁用其他抗菌素药物及阴道用药；用药期间避免性生活，禁用含酒精饮料。

1.4 症状与体征评价

按评分标准进行评分。外阴瘙痒：0分，无瘙痒；1分，轻度，有外阴瘙痒感，能忍受，不影响工作和睡眠；2分，中度，介于轻重之间；3分，重度，严重瘙痒，无法忍受，影响工作和睡眠。阴道分泌物增加：0分，无增加；1分，穹隆少量分泌物；2分，穹隆可见积液；3分，穹隆积满分泌物。其他各项包括外阴灼痛、尿频尿急、外阴充血、阴道黏膜充血、泡沫样分泌物及脓性分泌物：0分，无；1分，有阴道分泌物。检查方法（包括病原学检查及阴道清洁度）：用生理盐水悬滴法涂片染色，以病原学检查指标作为主要判断指标[4-5]。

1.5 疗效评价指标

痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查均恢复正常。显效：症状、体征及实验室检查均明显好转；症状、体征评分降低50%以上；阴道分泌物滴虫为阴性。进步：症状、体征及实验室检查均略有好转；症状、体征评分降低50%以下；阴道分泌物滴虫为阳性。无效：症状、体征及实验室检查均无改变或加重；阴道分泌物滴虫为阳性。痊愈和显效合计为有效，据此计算有效率。

1.6 药物不良反应观察

观察用药前后血压、脉搏等生命体征的变化。全身性药物不良反应为过敏反应；局部药物不良反应有阴道局部烧灼感、阴道干燥等。观察用药前后血、尿常规及肝肾功能的变化。

1.7 统计学方法

研究方案、表格、病例观察表和随机表统一设计，资料统一收集采用PASS进行数据处理。有效性评价的分析资料包括意向性分析（intentionto-treat,ITT），并作符合方案设计资料分析（perprotocol population,PP）。计量资料比较采用配对t检验（或秩和检验）；计数资料比较采用χ2检验、等级秩和检验及等效性检验。对药物、年龄、合并用药等因素对疗效的影响进行Logistic回归分析。

2 结果

2.1 临床基线

本试验共576例患者，脱落6例，两组完成治疗和随访病例共570例，治疗组284例，对照组286 例。两组病例一般临床资料比较见表1，治疗前病情轻重的比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 短期临床疗效

结果显示，对照组瘙痒评分高于治疗组，治疗组治愈率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组阴道分泌物、阴道情况、有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 长期疗效比较

结果显示，治疗组瘙痒评分、阴道分泌物评分、阴道情况评分、复发率均显著低于对照组。治疗组治愈率、有效率均高于对照组。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 两组基线水平比较 （±s）

表1 两组基线水平比较 （±s）

项目 例数 年龄/岁 病程/d 瘙痒评分/分 阴道分泌物评分/分 阴道情况评分/分对照组 286 28.4±8.2 17.3±2.1 2.9±0.6 2.8±0.3 2.8±0.5治疗组 284 29.8±6.5 18.4±1.6 2.9±0.5 2.7±0.2 2.8±0.6 t值 0.450 0.560 0.470 0.570 0.430 P值 0.948 0.982 0.928 0.879 0.892

表2 两组停药后临床疗效比较

表3 两组停药后生理期7 d后疗效比较

2.4 不良反应

对照组6例发生轻微疼痛，治疗组7例发生轻微疼痛，一般无需处理便可自行缓解，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.45，P=0.94）。

3 讨论

滴虫性阴道炎是由阴道毛滴虫引起的临床上常见的阴道感染，发生率较高，是妇科门诊的常见病，与其他医学原虫不同的是，阴道毛滴虫仅有滋养体期，而无包囊期[6]。硝基咪唑类药物是目前临床上治疗阴道毛滴虫、阿米巴滋养体、蓝氏贾第鞭毛虫等医学原虫感染以及厌氧菌感染最常用的药物，该类药物拮抗医学原虫感染与厌氧菌感染的机制不一，其抗医学原虫的机制是硝基咪唑类药物可以抑制医学原虫的氧化还原反应，从而使原虫的氮链发生断裂，达到杀灭原虫的作用[7]。药物治疗不但能缓解滴虫阴道炎的症状，还能减少传播。硝基咪唑类药物是目前已知的唯一有效的抗滴虫药物，其中最为常用且被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准的有甲硝唑和替硝唑[8]。

甲硝维参是复方制剂，主要含有甲硝唑、人参皂苷、维生素E，其中甲硝唑具有较强的杀灭滴虫作用及抗瘙痒作用，人参皂苷则主要改善阴道免疫功能，防止滴虫性阴道炎的复发[9]。阴道膨胀栓是创新剂型，它通过特制的高吸水性棉条构成，具有快速吸水、高含量吸水特点，是普通棉条吸水量的10倍，可阻止药液侧漏，另外膨胀棉条吸水膨胀后，药物与阴道壁接触面积更大，药物作用更充分[10]。

本研究通过比较甲硝维参与奥硝唑治疗滴虫性阴道炎的疗效与安全性，结果发现，甲硝维参短期疗效方面，控制瘙痒及治愈率的指标显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。这可能与甲硝维参膨胀栓与阴道壁接触面积更大，药物作用更充分有关。长期疗效方面研究显示，甲硝维参膨胀栓在瘙痒控制、阴道分泌物、阴道情况概述、治愈率、有效率及复发率的指标均显著优于奥硝唑栓，差异有统计学意义（P＜0.05）。这可能是因为膨胀栓接触面积大，杀灭了更多的滴虫，也可能是人参皂苷激活了局部阴道的免疫功能，防止了滴虫的再繁殖。

综上所述，对于确诊的滴虫性阴道炎患者，本研究揭示，甲硝维参阴道膨胀栓相比奥硝唑栓，瘙痒控制率更优、治愈率更高，复发性更低，因此值得进一步临床应用的推广。