脐尿管癌的病理分析及临床研究(附5例报告)

余昆 刘美平 刘兴华 谢珍国 杨杰斌

脐尿管癌来源于脐尿管上皮，大多与脐尿管残留、恶变有关，临床非常少见，占所有恶性肿瘤的0.01%，占膀胱癌的0.17%～1%[1]。因其发病部位隐匿，临床症状不典型，恶性程度高，且临床诊断时多发展为局部晚期，故而预后较差。本研究回顾性分析了我院2015年9月至2017年10月收治的5例脐尿管癌患者的临床资料，现总结报告如下。

对象与方法

一、一般资料

回顾性分析我院2015年9月至2017年10月收治的5例脐尿管癌患者的临床资料(表1)，其中男4例、女1例，年龄35～84岁，平均(55.8±16.4)岁。临床表现为无痛性肉眼血尿3例、肉眼血尿伴尿频、尿痛1例、体检发现l例，其中1例合并重大基础疾病(冠心病、慢性心衰和高血压等)，查体均未扪及下腹部包块。所有患者行CTU检查(图1)，均提示膀胱前壁不规则结节状占位，持续强化并向腔内外凸出，无肝脏及盆腔淋巴结转移。术前常规CT亦未发现有双肺等重要脏器的转移性肿瘤。

表15 例脐尿管癌患者的临床资料

注：EPC-扩大性膀胱部分切除术(extended partial cystectomy)

A:动脉期;B:矢状位;C:延迟期图1 CTU：膀胱前壁局部结节状增厚并向腔内外凸出，形态不规则，密度不均匀并见点状高密度影，平扫CT值约36 HU，增强扫描呈明显不均匀强化

二、治疗方法

为进一步明确诊断，2例行膀胱镜检查，3例因不能耐受局麻下有创性操作而改行诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)，在膀胱镜检及TURBT过程中，查见膀胱顶壁球状新生物伴表面大量钙化物富集，其中膀胱黏膜层完整3例、溃疡形成2例，基底部较宽并有向膀胱肌层及其以外方向浸润的倾向，电切后送病检的新生物外观呈鱼肉状而非菜花状(图2A)，所有组织经病理学检查均确诊为：(膀胱)腺癌。除1例患者因高龄且不愿承担相关手术风险而放弃进一步治疗外，其余4例均择期顺利施行EPC[1-4]。麻醉方式为全麻，手术切口为下腹部正中切口，上至肚脐平面并绕脐一圈，下至耻骨联合平面(图2B)，完整切除膀胱顶壁肿瘤及其周围2 cm膀胱全层、腹直肌后鞘、腹横筋膜、部分腹膜、肚脐以及连接膀胱与脐部内侧腹壁的结缔组织(图2C)，同时取切缘少许组织送冷冻病理检查。手术后在患者恢复满意的情况下请肿瘤科会诊并制定化疗方案，即5-氟尿嘧啶+顺铂方案：5-氟尿嘧啶按照2 g/m2的总量经颈内静脉微量泵入持续5 d(d1～5)，顺铂以40 mg/d经外周静脉滴注3 d(d1～3)，第1个周期结束后间隔3周开始第2周期的化疗，总共4个周期。仅有2例患者顺利按计划、按疗程完成化疗，另外2例拒绝接受化疗。

A:TURBT术后呈鱼肉状的膀胱新生物;B:EPC手术切口;C:EPC术后标本图2 脐尿管肿瘤EPC手术切口的选择及手术标本

三、随访及分析方法

所有患者均通过门诊及电话随访，内容为每半年复查1次全腹部增强CT以及胸部CT平扫，必要时增加1次膀胱镜检。本研究数据采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。

结 果

一、病理诊断及临床分期

所有手术均顺利完成，无严重并发症发生。术中冷冻病理检查切缘均证实为阴性，所有标本均经病理学检查确诊为脐尿管腺癌。大体检查：切面呈实性的灰白与灰红色相间的结节。镜下观：细胞外黏液丰富，肿瘤细胞单一，异型性大，不含有任何尿路上皮癌的成分，膀胱肌层弥漫浸润(图3)；其中黏液腺癌2例，中分化腺癌2例，另1例未报告具体腺癌类型。根据Sheldon提出的脐尿管肿瘤分期标准[5]，Ⅰ期：肿瘤局限于脐尿管黏膜内；Ⅱ期：肿瘤侵犯超出黏膜层，但仍局限于脐尿管内；Ⅲ期：肿瘤发生局部扩散，向周围侵犯至膀胱(Ⅲa)、腹壁(Ⅲb)、腹膜(Ⅲc)或其他内脏器官(Ⅲd)；Ⅳ期：肿瘤出现转移，包括区域淋巴结(Ⅳa)或远处器官(Ⅳb)。本组5例脐尿管癌患者均为Ⅲ期，其中Ⅲa 3例、Ⅲb 1例、Ⅲc 1例。

A:HE染色，×40;B:HE染色，×100;C:HE染色，×200图3 脐尿管腺癌、黏液型，细胞外黏液丰富，肿瘤细胞单一，异型性大，核分裂易见，不含有任何尿路上皮癌的成分，膀胱肌层弥漫浸润

二、随访结果

所有患者均获得随访，随访时间8～32个月，平均(18.4±10.1)个月。接受化疗的患者在化疗期间均出现不同程度的恶心呕吐、食欲不振等消化道症状，给予昂丹司琼、甲泼尼龙等对症处理,补液维持水电解质平衡及空肠管注入肠内营养剂等保守治疗措施后好转。EPC术后均未出现明显的尿频、尿急等储尿期症状，患者的生活质量亦未受到严重影响。平均生存时间为(16.4±9.8)个月，1例患者(拒绝接受EPC及化疗)在诊断脐尿管癌10个月内死亡，临床分期为Sheldon Ⅲb期，其余4例均健在且未发现复发及转移。

讨 论

脐尿管是胎儿出生后逐步退化的连接肚脐和膀胱顶端的纤维索，其组织学结构由外到内依次为平滑肌、黏膜下结缔组织及尿路上皮。脐尿管癌是泌尿系统少见的恶性程度较高的肿瘤，可发生于脐尿管的任何位置，以下段脐尿管及膀胱顶部最为多见。其发病机制目前尚不明确，可能与泄殖腔残存的脐尿管腺上皮增生及其内覆尿路上皮腺性化生有关，约占膀胱癌的0.17%～1%，占膀胱腺癌的20%～39%[6]。组织学上90%以上为腺癌，包括黏液型、肠型、非特定型及印戒细胞型等亚型，少数为鳞状细胞癌、肉瘤样癌和未分化癌等[7]。虽然残留的脐尿管是尿路上皮，但绝大多数的脐尿管癌均是由腺癌组成。目前还不清楚为什么腺癌是脐尿管癌的主要组织学类型。据推测，脐尿管腺癌的癌变涉及化生过程，因为脐尿管癌的尿路上皮经常表现为腺状上皮化生，在基因组水平上其是一个独立体，更倾向于与结肠直肠腺癌相似而非膀胱尿路上皮癌[8]；另一种说法是，一些脐尿管腺癌，特别是肠型，是由胚胎发育过程中从泄殖腔遗留下来的脐尿管中的肠组织引起[9]。尽管组织学上都属于腺癌，然而脐尿管癌又不同于膀胱腺癌，前者多见于男性，后者好发于女性，且前者的中位发病年龄较后者早10年[10-11]。本组5例患者中，平均发病年龄为(55.8±16.4)岁，仅有1例为女性，其余均为男性；EPC术后均经病理学证实为腺癌，黏液型80%(4/5)、非特定类型20%(1/5)。

脐尿管癌的临床表现与肿瘤位置密切相关，早期先在脐尿管内生长形成肿块，由于解剖位置隐匿，这一时期患者常无自觉症状；随着肿瘤的浸润性生长并在Retzius间隙、腹横筋膜、腹膜和膀胱之间局部扩散，会出现一系列的临床表现，如肉眼血尿、腹痛、尿频、尿急及尿痛、下腹部肿块和脐部溢液等[2]。B 超、CT及膀胱镜活检有助于明确诊断、临床分期及制定治疗方案。尽管人们对脐尿管癌的了解越来越多，但是，目前脐尿管癌的诊断仍然是一个重大的挑战。由于其在临床上少见及缺乏特异诊断的症状，脐尿管肿瘤的诊断标准不断地被修改[9]，最初，Wheeler等[12]提出了一套严格的标准，内容如下：①肿瘤位于膀胱顶部；②无囊性膀胱炎和腺性膀胱炎；③肿瘤主要累及肌层或深部组织；④脐尿管残留物的存在；⑤耻骨上肿块的存在；⑥肿瘤与正常表面上皮之间有明显分界；⑦膀胱壁肿瘤生长浸润到Retzius间隙。然而，这些标准过于严格，按这个标准大多数报道的脐尿管癌病例将会被排除。随后，Johnson等[13]修改了标准，内容包括：①肿瘤位于膀胱顶壁或膀胱中线的其他地方；②肿瘤与表面上皮之间有明显分界；③无其他器官原发性腺癌的发生。由于修改后的标准更加实用，所以本研究使用了该标准。为了达到正确的诊断，有必要将活检标本的病理结果与患者的放射学检查(CTU：肿瘤位于膀胱顶部)和膀胱镜/电切镜发现(尿路上皮是否完整或溃疡)相结合。本组5例患者中，出现无痛性肉眼血尿3例，肉眼血尿伴膀胱刺激症状1例，无任何临床症状l例，进一步行CTU检查，均提示膀胱前壁不规则结节状占位，持续强化并向腔内外凸出，无盆腔淋巴结转移。在膀胱镜检及TURBT过程中，查见膀胱顶壁球状新生物伴表面大量钙化物富集，其中膀胱黏膜层完整3例、溃疡形成2例，基底部较宽并有向膀胱肌层及其以外方向浸润的倾向，术后病检均为脐尿管腺癌。

目前用于脐尿管癌的分期系统有多种[9]，如Ashley等[14]在梅奥诊所提出的一个分期系统，但业界认为其Ⅲ和Ⅳ阶段间的区别较随意；膀胱尿路上皮癌的TNM分期系统也可用于脐尿管癌，但其对脐尿管癌的临床分期价值有限，因为脐尿管肿瘤并不起源于膀胱表面的尿路上皮。目前临床上对脐尿管癌的临床分期，多采用Sheldon 分期法，在该系统中，第一阶段和第二阶段的肿瘤是基于脐尿管定义的。然而，研究发现，仅可在少数患者身上发现脐尿管残留。在EPC标本中发现脐尿管残留的几率是很低的，原因可能是大多数脐尿管癌诊断时已为晚期，此时残留的脐尿管已被肿瘤侵蚀、破坏。所以，在Dhillon等[9]的研究中，仅有17.5%(7/40)的膀胱切除标本发现了脐尿管残余，本组研究中所有手术标本经病理学检查均未发现残余脐尿管。因此，根据Sheldon系统，大多数脐尿管肿瘤为Ⅲ期或更高。依据此标准再结合CTU以及术中所见，本组5例脐尿管癌患者均为Ⅲ期，其中Ⅲa 3例、Ⅲb 1例、Ⅲc 1例。

脐尿管癌的治疗以手术为主，手术方式有根治性全膀胱切除术(radical cystectomy，RC)与EPC。RC创伤较大，治疗费用较高，围手术期并发症较多，术后生活质量较差。近年来越来越多的学者研究发现[1-4]，就患者生存率而言，EPC与RC相当。就保留器官术后患者生活质量而言，EPC更受到大家的青睐。至于手术切除的范围[15]，因为脐尿管肿瘤的高度恶性以及肿瘤主要涉及固有肌层和周围软组织，而膀胱表面的尿路上皮通常不受影响，所以包括膀胱顶壁肿瘤及其周围2 cm的膀胱全层、腹直肌后鞘、腹横筋膜、部分腹膜、肚脐以及连接膀胱与脐部内侧腹壁的结缔组织的广泛切除显得尤为重要。至于术中是否需同时行盆腔淋巴结的清扫，目前学术界尚存在争议[3]。国内有学者报道[6]称，对于位于脐尿管中下段且较小的肿瘤行保留脐部的手术并不会影响患者的生存率。但由于脐尿管癌诊断时大部分已处于晚期(Ⅲ期以上)，手术切除范围的不充分有可能导致术后短期复发，经查阅国内外大量文献并结合本组病例，我们认为包含肚脐在内的广泛切除更为合适，因为切除脐部无论是手术的创伤还是术后对患者生活的影响均无大碍。Valsangkar等[15]报道EPC治疗的患者 5 年生存率可以提高到 25%，极少数的病例能够生存15年。术后化疗是脐尿管癌的一种辅助治疗方式，大多数肿瘤科医生认为[16]，脐尿管癌恶性程度较高，即使肿瘤处于Ⅰ期或者Ⅱ期，术后仍需要行辅助化疗。至于化疗的方案，标准尚未统一。Szarvas等[2]对1 010例脐尿管癌的临床、治疗和预后方面进行的综合性荟萃分析发现，以顺铂为基础联合5-氟尿嘧啶的化疗方案，具有最强的抗肿瘤效果，最低的进展率(14%)和同样高的反应率(43%)。本组5例患者中，有1例(拒绝接受EPC及化疗)在诊断脐尿管癌10个月内死亡，临床分期为Sheldon Ⅲb期，4例经历EPC后，2例接受化疗，2例拒绝，随访8～32个月，均健在且未发现复发及转移。本研究中化疗组与非化疗组生存率无明显差异，可能与我们的样本例数过少、随访时间较短有关。

总之，我们通过本院单一机构的5例患者分析了脐尿管癌的病理和临床特征，大多数脐尿管癌因其临床症状隐匿，诊断时多为晚期，并且已从脐尿管向膀胱及其周围组织、器官扩散。EPC为其主要治疗方法，术后结合以“顺铂+5-氟尿嘧啶”为基础的化疗综合方案对改善预后有一定的积极作用，但是由于该病临床少见，本研究中每个阶段的患者数量有限，同时我们的分析也受到相对较短的随访时间(8～32个月，平均18.4个月)的限制，今后还需要更长的随访以及大规模的前瞻性临床研究来进一步评估脐尿管癌的预后。