抗凝路上遇紧急手术怎么办?

费菲

长期口服抗凝药的患者难免会遇到需要手术或侵入性操作，如何处理这些紧急情况，逆转药物抗凝的作用是心内科医师非常关心的话题。近日，国家心血管病中心、中国医药科学院阜外医院急重症中心主任杨艳敏教授近日接受记者采访，从国内外指南和临床经验出发，阐述了长期抗凝治疗遇到紧急手术的处理策略。

服用直接口服抗凝药（DOACs）的房颤患者可能发生哪些紧急情况？杨艳敏教授介绍，此类患者可能因交通意外或意外伤害需接受急诊手术或操作，或因各种疾病需紧急手术，或经历危及生命的出血（如颅内出血），也可能会面临着跌倒骨折。此外，新型口服抗凝药的最大优势是减少了出血，但并不代表无出血。

静脉溶栓对卒中治疗十分有效，但在抗凝治疗的情况下进行溶栓是相对的禁忌证，怎样去处理这些情况？杨艳敏教授指出，首先要弄清这些紧急情况的发生几率究竟有多大？ARISTOTLE研究显示有4.6%直接口服抗凝药（DOACs）的房颤患者在最近一年内有跌倒的病史;ENGAGEAF-TIMI48研究中有4.3%DOACs的房颤患者处于跌倒风险增加的状态，跌倒人群中骨折的年发生率为4.67%;RE-LY研究中有2.0%的DOACs的房颤患者面临紧急手术和操作。这些人群都需要临床医师逆转其抗凝效应，处理好出血问题，确保其在发生紧急情况下能接受手术治疗。

YuW等2017年PLoSOne报道，我国每年交通事故受伤人数超过20万，2016年我国有22.64万人因交通事故受伤，其中1/3以上的人群都是超过55岁的老年人。比如在2011年至2014年上海地区进行的交通伤害病例特征调查的结果显示，其中37.99%为年龄≥55岁。老年人群中房颤的发生率及接受抗凝治疗的比例都是相对高的，而抗凝会带来出血的风险，尤其是在华法林治疗年代。

AlbersGW.等刊于2001年《胸科学》（Chest）杂志6项华法林和安慰剂对照荟萃分析研究结果显示，大出血/颅内出血是抗凝治疗的主要风险，华法林增加大出血和颅内出血的风险。除波士顿地区房颤抗凝研究（BAATAF）外，哥本哈根房颤患者阿司匹林及抗凝试验（AFASAK）、房颤患者卒中预防研究（SPAF）、加拿大房颤抗凝研究（CAFA）、非风湿性房颤患者预防脑卒中试验（SPINAF）、欧洲房颤试验（EAFT）等研究的大出血定义为需要输液或住院，或关键部位出血

（如颅内），BAATAF研究的大出血定义为颅内出血，致命性出血或因出血导致48小时内需要输血4U。

早年华法林进行卒中预防时年大出血的发生率为2%左右，颅内出血风险为0.8%。抗凝药物带来的颅内出血和大出血，如何处理？在目前开展的临床研究当中，所有的新型口服抗凝药一致减少了颅内出血。尽管抗凝药减少了颅内出血，但一旦发生颅内出血则带来严重不良后果。即使服用新型口服抗凝药物（NOAC）的患者，一旦发生颅内出血（ICH），与华法林相比死亡率并无差异。如何防止血肿的扩张，减少死亡率，降低致残率，仍是我们面临的重要话题。一项纳入4组III期临床试验的荟萃分析结果显示，4种直接口服抗凝药物（达比加群）和华法林相比，发生颅内出血相关的死亡率均不存在差异{RELY研究（P=0.805）、ROCKETAF研究（P=0.843）、ARISTOTLE研究（P=0.667）、ENGAGEAF-TIMI48研究（P=0.576）}。

口服抗凝药逆转剂的补充策略

如前所述，应用口服抗凝药物（OAC）依从性好的房颤患者仍可能发生缺血性卒中。OgilvieIM等（刊于2011年ThrombHaemost杂志）报道，1994年～2010年真实世界证据（Real-WorldEvidence，RWE）显示，口服抗凝药的房颤患者每年缺血性卒中的发生率为1.66%，这类患者需要早期静脉溶栓和血管内治疗，而抗凝药物被列为静脉溶栓的相对禁忌证。全球32項研究证实，接受抗血小板治疗或未治疗患者的大出血发生率与口服抗凝药患者相似。真实世界临床实践中，抗血小板治疗或未治疗房颤患者的缺血性卒中发生率较口服抗凝药患者高。在外伤、手术或介入操作、交通意外、无法控制的出血（如颅内出血）以及卒中溶栓等紧急情况下，需快速逆转口服抗凝药的抗凝作用。

特异性逆转剂在紧急情况下能消除患者体内OAC的作用，具体分为以下几种：首先，维生素K可特异性针对服用华法林的患者逆转抗凝作用。由于逆转剂的概念是指针对某一药物直接发生拮抗作用，而维生素K是为活化凝血因子提供原料，因此确切来说并非真正的抗凝药逆转剂。华法林的抗凝作用主要通过在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的合成而起效的，因此当维生素K活化了凝血因子则可以逆转抗凝作用，因此起效较慢，且不同的患者之间还会存在显著的临床差异。

其次，重组活化凝血因子VII（rFVIIa）、凝血酶原复合物（PCC）及新鲜冰冻血浆（FFP）通过人为补充凝血因子从而在血液中起作用，未被批准用于抗凝药物的逆转。在新型口服抗凝药的年代，rFVIIa、PCC、FFP虽问世多年，临床上能否最终获益实际并不清楚，相关研究较少，且使用时有促血栓形成的风险。由于需进行抗凝治疗的患者均为发生血栓的高危人群，而人为补充凝血因子易带来血栓形成的风险。PCC不具有特效性和直接作用，不能确定获益。FFP的凝血因子含量较低，补充凝血因子需大量使用且缺乏有效性，主要起到扩容的作用，因而不能迅速逆转抗凝血的状态。

第三，可应用非特异性的NOACs逆转剂及非特异性逆转抗凝效应的措施，比如停用新型口服抗凝药，NOACs的半衰期较短，停药可作为拮抗选择之一。另外，维持利尿可加强药物的排泄，以上这些措施都需要等待时日，花费宝贵的时间，以及足够的肾功能。对于特别危重的患者，这些措施可能来不及发挥作用就发生了严重后果。

第四，也可以通过透析药物（只有达比加群）的方式来逆转抗凝效应，但这一方法需要透析设施支持和一定的逆转时间。比如，达比加群的蛋白结合率相对低，可以通过透析的方法来排除，但如果血流动力学不稳定，透析的系统效应也会相对变差。

第五，FXa抑制剂逆转剂不特定于NOAC（与肝素相互作用），Andexanetalfa是修饰Xa因子制备的重组人蛋白，重组修饰的FXa的靶点为直接和间接FXa抑制剂，能特异性地靶向并结合血液中的Xa因子抑制剂，对低分子肝素也有一定的阻滞作用，但同时也带来了一些潜在的促血栓风险。2018年5月Andexanetalfa在美国获批，正在接受欧洲药品管理局的审查，预计将在2019年获知结果。新型口服抗凝药上市后，后续的拮抗剂也即将陆续上市，这些拮抗剂能迅速起到逆转抗凝的疗效。

第六，依达赛珠单抗是达比加群的特异性拮抗剂，是人源化FAB片段，其外观与凝血酶相似，但不具有凝血酶的活性，临床上可迅速持续逆转达比加群且无血栓形成风险，目前已获得美国、欧洲及我国药品监督管理部门的批准，被多部国际指南共识推荐用于口服抗凝药患者的紧急情况处理。依达赛珠单抗对达比加群的亲和力比达比加群对凝血酶的亲和力高350倍，其进入人体后将与凝血因子结合的达比加群分子置换出来与己结合，从而达到逆转抗凝的效应。依达赛珠单抗具有较强的针对性，无内在促凝活性及内源性靶点，且依达赛珠单抗和达比加群酯结合的复合物可被迅速清除（几小时内）。

支持依达赛珠单抗获批上市最重要的研究是多中心、开放性、前瞻性、单臂III期临床研究RE-VERSEADTM。这项研究纳入39个国家173个地区的503例使用达比加群治疗的患者，分两组观察，A组纳入无法控制的出血人群，B组纳入需急诊手术或介入操作的人群。為反映临床医师在真实世界紧急情况下可能会碰到的患者类型，无法控制出血组甚至纳入了一些病情危急或严重受伤、需要紧急逆转抗凝效应的患者（如在车祸中遭受多种创伤的患者、主动脉瘤患者或接受器官移植的患者、处于失血性休克状态的患者）。主要终点是观察依达赛珠单抗给药后通过稀释凝血酶时间（dTT）和蛇静脉酶凝结时间（ECT）测定的4小时内最大逆转率。次要终点包括止血所需时间、血栓事件发生率、重启抗凝治疗时间等，获取的临床结果为抗凝逆转的临床相关性提供支持。在可评估出血停止时间的A组颅外出血患者中，发生急性出血至出血停止的中位时间为2.5小时;在B组使用逆转剂后需要紧急手术或介入操作的患者中，97.5%（197/202例）患者进行了外科手术或介入操作，从首次给药到手术在中位时间为1.6小时93.4%需要手术的患者在手术期间止血描述为相对正常，5%轻度异常，1%中度异常，逆转效率明确。实验室指标显示，两组患者用药后稀释的凝血酶时间（dTT）均在4小时内恢复到正常的水平，在其后24小时监测中保持在正常的范围之内，中位数为100%（95%CI：100-100）。

创伤后导致的严重出血或需要急诊手术，即使创伤部位不同，依达赛珠单抗逆转抗凝效率均达到100%，显示其对不同人群逆转抗凝的效应相同。2018年公布的RE-VERSEADTM亚组分析结果显示，在114例不同类型创伤（头部创伤48例、骨盆/髋部骨折39例、多发伤6例、肋骨骨折、鼻骨骨折和指骨骨折等其创伤21例）患者的应用中，依达赛珠单抗均可逆转达比加群的抗凝作用，与总体研究人群的结果一致。A组纳入80例大出血事件的患者，B组纳入34例紧急外科手术的患者，静脉注射依达赛珠单抗5g后，逆转达比加群的抗凝效果达100%，且无药物相关不良事件发生，血栓栓塞事件发生率低。

一项汇总荷兰12个中心的观察性队列研究，纳入了2016年至2018年经依达赛珠单抗逆转达比加群抗凝作用的88名患者，其中60%患者发生出血事件，40%患者需行紧急手术。其中72%的患者适合应用依达赛珠单抗，67%的患者可获得止血有效性。由此可知，依达赛珠单抗在真实世界的研究和RE-VERSEADTM前瞻性研究均得到一致性的结果。

抗凝人群对药物的需求以及前期充分的临床研究使药物得以加快审批。2018年6月，依达赛珠单抗获得国家药品监督管理局批准，用于接受达比加群治疗的患者需要快速逆转抗凝效果的以下情况：一是急诊外科手术或紧急操作，二是危及生命或无法控制的出血。逆转过程中依达赛珠单抗应用的是固定剂量5g，可静脉输注或注射，依达赛珠单抗应用后可在24小时后重新使用达比加群，或任意时间开始使用肝素。

颅内出血死亡的风险较高，凝血功能障碍使脑出血患者的血肿扩大风险上升。引起凝血功能障碍的外在（医源性）因素包括抗凝和抗血小板治疗。比如维生素K拮抗剂（华法林）、新型口服抗凝剂（NOAC）和抗血小板药物的治疗。在华法林抗凝治疗的研究中，如果患者发生脑出血，最好在4小时内逆转血肿，防止血肿进一步扩大。研究显示，华法林逆转应尽快达到INR<1.3的目标值，如果将凝血功能障碍患者在入院后4小时内INR值快速逆转至1.3以下的同时控制血压水平，可提高预防血肿扩大的成功率，显著降低住院死亡率。逆转后应进行凝血检查，对INR目标值的拮抗作用至少要低于1.3且至少在4小时内实现，达到1.2则更好。研究证实，越早开始逆转治疗，越可能减少出血扩大，得到的结局越好。

2017年美国心脏协会（AHA）关于NOAC紧急情况处理科学声明中，对于服用达比加群的患者出现危及生命的出血处理，建议使用其特异性逆转剂依达赛珠单抗。由于颅内出血需迅速逆转才能改善总体预后，服用达比加群的患者可使用依达赛珠单抗逆转剂;服用利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班的患者在特异性逆转剂上市前可应用凝血酶原复合物（PCC）。在临床评估阶段、外伤无出血/少量出血或已止血，或有容易控制的出血病灶时，可继续使用NOAC。对于伴有中、重度出血的外伤患者，除逆转剂外，可考虑使用促进尿液排泄的药物或使用特异性的NOAC逆转剂。不稳定患者应考虑立即使用NOAC逆转剂，胃肠道出血治愈后再次启用NOAC需综合考虑患者出血风险和血栓形成的风险。

在2018年欧洲心率学会关于新型口服抗凝药的应用实践指导中，对出血并发症设置了相关治疗流程。对于轻微出血，主张暂停药物或延迟给药，重新评估合并用药;对于非危及生命的出血，强调采取一般的措施，比如机械压迫，开通双静脉通路迅速补充血容量，确定NOAC最后剂量的使用时间、全血细胞计数、血尿素氮、肌酸激酶和肝酶，必要时扩容剂/压积红细胞，监测患者肝肾功能;若NOAC摄取时间<2小时，还可用活性炭的方式来减少吸收;或是备血;若以上措施未能起效或患者病情紧急需迅速逆转，可应用逆转剂;如果无特异性逆转剂的其沙班类药物，可应用凝血酶原复合物（PCC及FFP）或重组活化凝血因子VII（rFVIIa）以及氨甲环酸等逆转抗凝药物。

对于危及生命的出血，比如颅内出血，应迅速应用逆转剂或凝血酶原复合物逆转抗凝作用;对于服用华法林的人群，应快速将INR值逆转至1.3以下;如果INR值超过1.2，应使用凝血酶原复合物以及维生素K注射尽快逆转;对于服用达比加群的患者，可在检验末次服药时间的同时评估肝肾功能，如实验室检验结果显示，服药时间超过24小时，但患者肝肾功能差或可能发生药物相互作用，导致药物排泄减慢，需考虑是否进行逆转治疗;还可通过测定血药浓度水平评估是否使用逆转剂。

杨艳敏教授强调，进行紧急手术时需评估可否延迟手术，如不能延迟则需快速逆转抗凝尽快进行手术。卒中患者需要评估是否立即溶栓（在卒中发生4.5个小时内）。如紧急溶栓必须评估末次服用达比加群是否在24小时内，如在24小时内可应用逆转剂，如超过24小时可直接进行溶栓处理;如不能确定末次服药时间，可参考活化部分凝血活酶时间（aPPT）或凝血酶时间（dTT），如aPPT或dTT仍有延长，需使用逆转剂治疗;如aPPT正常，可直接进行溶栓治疗。