达英-35联合二甲双胍治疗青春期多囊卵巢综合征疗效Meta分析

林珊珊　蒋凤艳　滕红艳

[摘要]目的系统评价达英-35联合二甲双胍治疗青春期多囊卵巢综合征疗效性，为青春期多囊卵巢综合征的治疗提供循证医学证据。方法通过计算机全面检索PubMed、CochraneLibrary、EMBASE、CMB、CNKI、VIP数据库中关于达英-35联合二甲双胍治疗青春期多囊卵巢综合征的随机对照试验（RCTs）。根据Cochrane系统评价的方法，对文献进行筛选、数据提取和对纳入研究进行偏倚风险评价。应用RevMan5.3软件对数据进行统计分析。结果纳入6个RCT，共379名患者。通过Meta分析，达英-35联合二甲双胍与达英-35单独治疗疗效比较，结果显示，联合用药治疗效果好。（1）临床指标：体重指数（BMI）、F-G评分均显著降低（P<0.01）;（2）激素代谢指标：血睾酮（T）降低（P<0.05）、黄体生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）显著降低（P<0.01）;（3）糖代谢指标：空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）均降低（P<0.05），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著降低（P<0.01）。结论达英-35联合二甲双胍在青春期PCOS患者减轻体重，改善多毛症状，降低血清雄激素水平及LH/FSH比值，改善胰岛素抵抗等方面优于达英-35单独治疗。

[关键词]多囊卵巢综合征;青春期;达英-35;二甲双胍;Meta分析

[中图分类号]R711.75

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2019）02-25-06

多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是妇科常见的生殖内分泌疾病，其患病率为1.8%～15%[1-2]。青春期PCOS是PCOS的一种特殊类型，多表现为月经稀发或闭经、多毛、痤疮、肥胖、胰岛素抵抗[3]。若不及早发现，积极治疗，不仅会使青春期PCOS女孩产生自卑心理，并且上述症状可能持续至成年，可能导致不孕、2型糖尿病、子宫内膜癌等风险增加。青春期PCOS的最佳一线治疗仍存在争议，激素类避孕药（达英-35）是治疗青春期PCOS患者月经紊乱、多毛、痤疮的首选药物，二甲双胍是近年来用于治疗PCOS合并胰岛素抵抗的首选用药。本文首次对达英-35联合二甲双胍治疗青春期PCOS疗效进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 资料来源

文献检索时间从2007年1月1日～2018年6月1日。研究对象为11～19岁的青春期PCOS女性，符合2003年鹿特丹诊断标准[4]及其他相关标准：包括高雄表现、初潮后月经稀发持续至少2年或闭经、并应包括超声下卵巢体积增大（>10cm3）。同时应排除其他导致雄激素水平升高的病因（包括先天性肾上腺皮质增生、Cushing综合征、分泌雄激素的腫瘤等），其他引起排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、卵巢早衰或下丘脑-垂体性闭经，以及甲状腺功能异常）。研究类型为随机对照研究，观察组为达英-35联合二甲双胍，对照组为达英-35。纳入指标：（1）临床指标：体重指数（BMI），多毛评分（F-G评分）;（2）激素指标：睾酮（T），黄体生成素/卵泡刺激素（LH/FSH），黄体生成素（LH），卵泡刺激素（FSH）;（3）糖代谢指标：空腹血糖（FPG），空腹胰岛素（FINS），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。

1.2 检索策略

计算机系统检索PubMed、CochraneLibrary、EMBASE、CMB、CNKI、VIP数据库中关于达英-35联合二甲双胍治疗青春期PCOS的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。采用主题词和自由词联合检索。英文检索词为：“polycysticovarysyndrome、PCOS、polycysticovariansyndrome、Metformin、Diane-35、adolescent”。中文检索词为：

“多囊卵巢综合征、二甲双胍、达英-35、青春期”。

1.3 文献筛选、数据提取、质量评价文献筛选

文献筛选由2名研究者独立完成。首先通过阅读文献标题及摘要初筛，排除不符合纳入标准的文献。再阅读可能符合标准的文献全文，根据纳入及排除标准确定最终是否纳入。同时交叉核对筛选结果，若出现分歧，则请第3名研究者裁定。两位研究者独立的从纳入文献中提取数据。当出现差异时，由两位研究者讨论决定。针对每项研究都对一下信息进行提取：第一作者、发表年份、年龄、样本量、干预措施、纳入指标、干预时间。依据Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的每个随机对照试验进行偏倚风险程度的评价，依据偏倚风险评估标准，对每个条目做出“低风险（Lowrisk）”、“未知风险（Unclearrisk）”、“高风险（Highrisk）”的判定，绘制偏倚风险图及偏倚风险总结图。

1.4 统计学分析

采用RevMan5.3软件对纳入研究数据进行统计学分析。连续性变量采用均数差（meandifference，MD）、标准化均数差（std.meandifference，SMD）以及95%可信区间（confidenceinterval，CI）表示。采用I2值判断纳入研究间的异质性，当I2<50%时，表明研究间异质性小，使用固定效应模型;当I2≥50%时，表明研究间存在高度异质性，采用随机效应模型。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

有261篇可能相关的文章被系统的检索出来，经过筛选最终有6篇文献符合标准[5-10]，检索过程见图1。

2.2 纳入研究基本特征

所纳入的6项研究均为随机对照试验（RCTs），共包括379例青春期PCOS女性。6项研究中实验组与对照组患者的年龄、临床症状等基线情况基本一致，纳入研究的基本特征详见表1。

2.3 纳入研究质量评价纳入研究质量评价

依据Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的每个随机对照试验进行偏倚风险程度的评价，绘制偏倚风险图及偏倚风险总结图，见图2～3。

2.4 统计分析结果

达英-35联合二甲双胍与达英-35单药治疗比较的总的Meta分析结果详见表2。

2.4.1 体重指数有3项研究报道了患者的BMI[6-7，10]。各研究中有统计学异质性（I2=52%，P=0.13），采用随机效应模型，两组之间的BMI差异有统计学意义（P=0.002），结果表明：达英-35联合二甲双胍组降低体重指数优于达英-35组。

2.4.2F-G评分有3项研究报道了患者的F-G评分[6-7，10]。各研究中无统计学异质性（I2=25%，P=0.27），采用固定效应模型，两组之间的F-G评分差异有统计学意义（P<0.00001），结果表明：达英-35联合二甲双胍组减轻多毛症状优于达英-35组。

2.4.3睾酮有6项研究报道了患者的T[5-10]。各研究中有统计学异质性（I2=96%，P<0.00001），采用随机效应模型，两组之间的T差异有统计学意义

（P=0.03），结果表明：达英-35联合二甲双胍组降低血清睾酮优于达英-35组。

有4项研究报

2.4.4黄体生成素/卵泡刺激素有4项研究报道了患者的LH/FSH[5，7，9，10]。各研究中无统计学异质性（I2=0，P=0.60），采用固定效应模型，两组之间的LH/FSH差异有统计学意义（P<0.00001），结果表明：达英-35联合二甲双胍组降低LH/FSH比值优于达英-35组。

2.4.5 黄体生成素有5项研究报道了患者的LH[5-7，9，10]。各研究中有统计学异质性（I2=75%，P=0.003），采用随机效应模型，两组之间的LH差异无统计学意义（P=0.21），结果表明：两组在降低LH上无差异。

2.4.6 卵泡刺激素有5项研究报道了患者的FSH[5-7，9，10]。各研究中有统计学异质性（I2=71%，P=0.008），采用随机效应模型，两组之间的FSH差异无统计学意义（P=0.37），结果表明：两组在降低FSH上无差异。

2.4.7 空腹血糖有4項研究报道了患者的FPG[5-6，9，10]。各研究中有统计学异质性（I2=69%，P=0.02），采用随机效应模型，两组之间的FPG差异有统计学意义（P=0.03），结果表明：达英-35联合二甲双胍组降低空腹血糖优于达英-35组。

2.4.8 空腹胰岛素有4项研究报道了患者的FINS[5-6，9，10]。各研究中有统计学异质性（I2=90%，P<0.00001），采用随机效应模型，两组之间的FINS差异有统计学意义（P=0.02），结果表明：达英-35联合二甲双胍组降低空腹胰岛素优于达英-35组。

2.4.9 胰岛素抵抗指数有6项研究报道了患

者的HOMA-IR[5-10]。各研究中有统计学异质性（I2=96%，P<0.00001），采用随机效应模型，两组之间的HOMA-IR差异有统计学意义（P<0.00001），结果表明：达英-35联合二甲双胍组改善胰岛素抵抗优于达英-35组。

3 讨论

青春期是一种以生殖激素和月经模式变化为特征的时期，因下丘脑-垂体-性腺轴发育不成熟，对雌激素正反馈作用缺陷，正常青春期女性可出现月经不规则和不排卵或稀发排卵，若月经初潮后月经稀发持续2年或继发性闭经，排除器质性卵巢功能障碍，则考虑青春期PCOS所致[11]。因青春期肾上腺初现，肾上腺及卵巢分泌雄激素增加，可出现痤疮和轻度多毛表现，属正常生理现象。若肾上腺初现亢进[12]，出现中重度炎性痤疮、中重度多毛，F-G评分大于8分或睾酮水平持续升高超过50ng/dL被视为高雄激素，排除其他引起高雄激素的原因，则考虑青春期PCOS所致。正常青春期少女行经腹超声下可发现卵巢多囊性改变，但一般小于10个，此为青春期少女正常生理现象，随着性腺轴发育成熟，出现排卵后卵巢中卵泡会逐渐减少，卵巢体积趋于稳定。若持续观察，卵巢卵泡数目不减反增，每侧卵巢小卵泡数大于12个，或体积增大超过10cm，卵巢间质回声增强，卵巢皮质增厚等[13]，则考虑青春期PCOS卵巢多囊改变。因青春期PCOS的症状和体征与正常青春期的生理特征相重叠，常常被人们忽略，故在诊断上比较困难。故PCOS最可靠的诊断标准是同时存在PCOS的三个症状和体征：高雄激素血症、初潮后持续2年月经不规则，多囊卵巢形态所显示卵巢体积增加（>10cm3）。此外，胰岛素是青春期生长发育所必需的激素之一，胰岛素可协同生长激素促进青春期女性的生长发育，故青春期胰岛素分泌增加属正常生理现象，在青春后期胰岛素逐渐将至青春前期水平，若胰岛素水平持续不降低，且出现明显胰岛素抵抗，糖耐量异常，腹型肥胖，黑棘皮症[14]，则考虑青春期PCOS所致。高雄激素血症和胰岛素抵抗、高胰岛素血症在青春期PCOS发病机制上起到关键作用，二者之间存在恶性循环关系。

我们对达英-35联合二甲双胍治疗青春期PCOS进行研究，发现有6项研究符合纳入和排除标准，共379名患者。总的Meta分析结果见表2，我们纳入的每项研究所包含的样本量均较小，23～108例。其中有3项研究纳入了体重指数，与达英-35单药治疗比较，达英-35联合二甲双胍使体重指数下降了1.31。目前现有的证据不足以证明口服避孕药与体重增加之间的因果关系[15]。一项关于口服避孕药与二甲双胍治疗青春期PCOS的Meta分析[16]表示，与口服避孕药相比较，二甲双胍使体重指数降低4.02。二甲双胍通过其厌食症性质和通过直接抑制脂肪生成而导致的脂肪组织扩张降低体重指数效果确切[17]。故若青春期PCOS合并肥胖，联合用药对于降低体重指数效果更好。有6项研究纳入了睾酮，3项研究纳入了F-G评分，与达英-35单药治疗比较，达英-35联合二甲双胍使睾酮下降1.46，使F-G评分下降1.54。许多研究已经证实，达英-35通过与双氢睾酮竞争受体，抑制5-α还原酶活性，刺激肝脏合成性激素结合球蛋白增多而降低雄激素水平疗效确切[18-19]。二甲双胍通过在受体后水平增强胰岛素敏感性，降低青春期PCOS胰岛素抵抗，从而打破高雄激素和胰岛素抵抗之间的恶性循环[20]，协同达英-35降低雄激素水平，从而改善青春期PCOS多毛、痤疮等高雄激素的症状和体征。故若单独使用达英-35降低雄激素不明显时，应考虑是否存在胰岛素抵抗，可联合使用二甲双胍。有4项研究纳入了LH/FSH，有5项研究分别纳入了LH、FSH，与达英-35单药治疗比较，达英-35联合二甲双胍使LH/FSH比值仅降低0.16，两组间LH、FSH无明显差异。从此结果可看出，二甲双胍无明显抑制性腺轴分泌LH的作用，联合用药较单药组轻微降低LH/FSH比值，追其原因，可能与二甲双胍改善胰岛素抵抗，从而降低雄激素水平，负反馈减少性腺轴分泌LH有关。青春期PCOS女孩LH脉冲释放频率增加和幅度变大，导致LH分泌增加，LH/FSH大于2[21]。达英-35通过抑制性腺轴LH分泌，FSH分泌相对增加，而使LH/FSH比值降低。故若针对只存在LH/FSH比值升高，而无雄激素水平升高的疑似青春期PCOS患者，达英-35单药治疗和联合用药效果相差不大。有4项研究分别纳入FPG，FINS，6项研究纳入HOMA-IR，与达英-35单药治疗比较，达英-35联合二甲双胍使FPG降低0.30，FINS降低1.13，HOMA-IR降低0.92。二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，抑制肠道葡萄糖的吸收，肝糖原异生和输出，增加组织对葡萄糖的摄取利用，提高胰岛素敏感性。不降低正常血糖，仅降低高血糖[22]。本Meta分析纳入的青春期PCOS女孩的血糖均在正常水平，故无论达英-35单药治疗或联合用药均不会明显降低PCOS患者的血糖水平，但达英-35联合二甲双胍可明显降低血清胰岛素水平，改善胰岛素抵抗。青春期PCOS常常合并胰岛素抵抗和高胰岛素血症，研究表明达英-35并不能改善PCOS患者胰岛素抵抗。故对合并胰岛素抵抗的青春期PCOS应联合达英-35和二甲双胍治疗，不仅能显著降低血清雄激素水平，还可明显降低胰岛素水平，改善胰岛素抵抗。

本Meta分析局限性在于纳入的均为中文文章，目前无针对达英-35联合二甲双胍治疗青春期PCOS的外文文献。所纳入文章均无采用盲法，质量偏低。对脂代谢的研究仅一篇文章提及，未能纳入研究。所纳入文章研究时限均为3个月，缺乏长期随访。对药物不良仅稍微提及，并未进行统计分析。

综上所述，达英-35联合二甲双胍在青春期PCOS患者减轻体重，改善多毛症状，降低血清雄激素水平及LH/FSH比值，改善胰岛素抵抗等方面优于达英-35单独治疗。由于纳入研究数量较少，研究质量不统一，本结论尚需要更多高质量临床随机对照研究予以证实。

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