口腔崩解片吸水动力学研究*

胡雪莲，李英博，张恩娟

（1．中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院药剂科，重庆 400037；2．重庆医科大学人体机能实验室，重庆 400016）

口腔崩解片（ODTs）为特殊片剂，不用水或用极少量水就能在口腔内迅速崩解，分散或溶解于唾液中，患者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程[1]。口腔崩解片主要优点就是服用方便，特别适用于存在吞咽困难的患者及老幼患者，可大大提高服药依从性[2-5]。崩解剂的崩解机制及崩解过程对口腔崩解片的成功设计起着至关重要的作用[6-7]，其中水分的快速渗透是影响崩解时间的关键因素。本研究中设计了自制微量吸水测定装置，并以不同的崩解剂制得的口腔崩解片作为测试片，研究其吸水过程，并与崩解时间进行相关性研究，为口腔崩解片处方筛选提供参考。

1 仪器与试药

1．1 仪器

78X型片剂四用测定仪（上海黄海制药厂）；FA2004型电子天平（上海天平仪器厂）；TDP型单冲式压片机（上海第一制药机械厂）；微量吸水测定装置（自制）。

1．2 试药

低取代羟丙基纤维素（L-HPC，浙江湖州食品化工联合公司）；交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，德国JRS药用辅料公司）；羧甲基淀粉钠（CMS-Na，德国JRS药用辅料公司）；交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na，德国JRS药用辅料公司）；微晶纤维素（MCC，德国JRS药用辅料公司）；聚乙二醇6000（PEG6000，辽阳华兴药用辅料厂）；口腔崩解片（自制）。

2 方法与结果

2．1 制备

测试所用空白口腔崩解片主要由MCC、甘露醇、崩解剂和润滑剂等组成，片重100 mg。将4种崩解剂L-HPC，PVPP，CMS-Na，CMC-Na分别按片重6%的用量加入处方中，固定MCC的用量为10%，详见表1。按各处方比例称取各种辅料，混合均匀，φ7 mm浅凹冲压片，硬度1．5 kg。按自制微量吸水测定装置设计考察各片剂的润湿时间及吸水量，并测定体内外崩解时间。

2．2 吸水性能及润湿时间测定

自制微量吸水测定装置见图1。该装置由1只去掉胶头的小滴管和1根移液管经橡胶管相连而成。测定前，加水使移液管至小滴管口都充满水，排出气泡，小滴管管口放一块与管口相同大小的滤纸，待滤纸完全润湿后，记录此时移液管中的水位刻度（V1）。将待测片剂置滤纸上，同时开始计时。片剂吸水时移液管中的水不断减少，记录测试物全部润湿时的时间，即为润湿时间；并记录此时移液管中的水位刻度（V2），计算此段时间内水减少的体积（V2-V1），即为吸水量。每次试验重复3次，取平均值。结果见图2和图3。将片剂吸水至最大量90%的吸水量的平方（V2）对相应时间t回归，得吸水动力学方程为V2=A＋B·t，计算片剂的吸水滞后时间（t0），结果见表2。

表1 口腔崩解片的处方组成（mg）

图1 自制微量吸水测定装置示意图

图2 不同崩解剂对口腔崩解片吸水过程的影响

图3 不同崩解剂对口腔崩解片润湿时间的影响

表2 不同崩解剂对口腔崩解片吸水动力学的影响

2．3 崩解时间测定

体外崩解时间：按2015年版《中国药典（四部）》通则0921口腔崩解片的崩解时限检查法测定[8]。自药片放到崩解篮时开始计时，至全部崩解并通过筛网时停止计时，取6片的平均值作为崩解时间。结果见表3。

表3 崩解时间测定结果

口腔内崩解时间：选取6名健康成人志愿者，男女各半，年龄20～30岁，每次测试前用温水漱口3次，将1片口腔崩解片置舌面上，口腔自然闭合，舌头尽量保持静止，可轻微上下活动。待感觉无沙砾感时即为完全崩解，将口腔内的试验物吐出，并漱口。每人每次重复测试3次，每次间隔时间为30 min。当药片放到舌面时开始计时，至感觉完全崩解时停止计时，取6次测试的平均值作为崩解时间。结果见表3。

3 讨论

根据Washburn方程式[9]，水分对多孔物的渗透决定于多孔物的孔隙率、孔径分布及材料的亲水程度。为便于比较，公式可简化为V2=K2·t，其中K为吸水速率常数（μL·s-1／2）。但当待测物的吸水达到饱和时，其吸水量不再随时间的延长而变化。故Washburn方程式只适用于水渗透过程的起始阶段[9]。按方程V2=A＋B·t，令V=0，得t=A／B，此时的t定义为吸水滞后时间t0[10]。片剂吸水滞后时间t0越短，其吸水行为越快。

由表2可见，PVPP片的t0最小，能很快达到吸水平衡。在相同处方组成及硬度等条件下，PVPP片在30 s时的吸水量可达总吸水量的90%；而L-HPC片与CMC-Na片在30 s时吸水量为总量的50%～60%；CMS-Na 30 s时吸水量还不到50%（图2）。因为PVPP的纤维结构和交联度使其具有很高的吸水性和强烈的毛细管作用，从而导致极快的吸水速率，促使其网状结构膨胀而使片剂迅速崩解。CMS-Na的最大吸水量虽然最高，约为PVPP的2．7倍，但因其易形成凝胶，阻碍了水分的快速渗透，因此t0较长，片剂表面润湿时间较长，崩解时间也较长。

崩解剂的种类不同，崩解机制也各异，但不论何种机制，水分的润湿和渗透是崩解剂发挥作用的前提，故水分渗入片剂的速度和程度对口腔崩解片来说至关重要。本研究结果显示，4种崩解剂所制口腔崩解片的吸水滞后时间及润湿时间与崩解时间具有一致性，说明口腔崩解片的吸水特性直接影响片剂的崩解，吸水滞后时间越短，润湿时间越短，崩解时间也越短。表明片剂的吸水滞后时间及润湿时间可作为口腔崩解片处方筛选的重要评价参数。