HE4对晚期卵巢癌患者初次肿瘤细胞减灭术结局的预测价值

蒋清秀，令狐华*

（重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆 400016）

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，患者就诊时多为晚期，存在盆腹腔广泛转移，五年生存率约41.8%[1]。而原发性输卵管癌和腹膜癌虽比较罕见，但许多研究表明上皮性卵巢癌及腹膜癌可能均来源于输卵管[2-3]，三者的临床特点、分期及诊疗方式相近，故通常将其共同研究。晚期卵巢癌患者生存受益于满意的肿瘤细胞减灭术[4]，而对能否行减瘤术的提前预判，不仅利于更充分的术前准备，同时也能为患者首治时选择初次减瘤术还是新辅助化疗提供参考。

为在术前充分评估满意减瘤的可能性，目前已建立了一些减瘤术结局评价系统，其中CT评价系统已将术前CA125值纳入为预测因子之一[5]。而同CA125临床价值类似的人附睾蛋白4（Human epididymis protein 4，HE4），一种在上皮性卵巢癌中高表达的糖蛋白[6],亦常用于卵巢癌诊断、预后评估及随访[7]，但其是否也对减瘤术结局有预测价值仍需要进一步的研究。故本研究通过收集患者临床病理资料，回顾性分析初次减瘤术前HE4水平与满意减瘤术的关系，以探讨术前HE4水平对减瘤术结局的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2013年7月～2018年8月于重庆医科大学附属第一医院妇科住院治疗患者临床病理资料，包括患者的年龄、术前一周内血清HE4水平、手术记录、术后病理结果、FIGO分期、肿瘤分级等资料。纳入标准：1）FIGO分期为III/IV期；2）首次治疗方式为肿瘤细胞减灭术；3）术后病理类型为上皮性卵巢癌、腹膜癌及输卵管癌；4）签署知情同意书。排除标准：入院后未行血清HE4检查；首治方式为新辅助化疗；复发、转移性肿瘤。

1.2 方法

1.2.1 仪器与试剂

使用美国雅培公司i2000全自动微粒子化学发光免疫分析仪，以及配套HE4检测试剂盒、标准品、质控品进行检测。

1.2.2 检验方法

于清晨空腹采集患者静脉血3～5 ml，1小时内送至实验室，经过标本预处理后，严格按照仪器操作手册进行检测。参考值范围为绝经前妇女血清HE4≥70 pmol/L为阳性，绝经后妇女血清HE4≥140 pmol/L为阳性。

1.3 相关定义

满意肿瘤细胞减灭术：术中尽可能切除肿瘤病灶，术后盆腹腔残留癌灶最大直径不超过1 cm，否则为不满意减瘤。

1.4 统计学处理

采用IBM SPSS 22.0统计软件进行分析，因连续变量不符合正态分布，用中位数M（Q1，Q3）表示，分类变量用频数（百分比）表示。计量资料采用Mann-Whitney检验，计数资料使用卡方检验或Fisher精确检验。绘制ROC曲线以评估HE4对初次减瘤术的结局的预测价值，根据约登指数（灵敏度+特异度-1）确定截断值。使用二元logistic回归对减瘤术结局影响因子进行多因素分析。所有的检验均为双尾，当P＜0.05时被认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床病理特征

共纳入163例晚期原发上皮性卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者，其中上皮性卵巢癌158例（96.9%），输卵管癌3例（1.9%），腹膜癌2例（1.2%）。满意减瘤组患者70例，满意减瘤率42.9%。两组患者月经状态及绝经前后HE4水平均无统计学差异（P＞0.05）,故分析两组HE4水平差异时未按月经状态分组。两组间年龄、FIGO分期、术后病理类型均无统计学差异（P＞0.05）；但满意减瘤组血清HE4水平低于不满意减瘤组，中位数值分别为218.5 pmol/l vs.446 pmol/l（P=0.000）;不满意减瘤患者有68例病理分级为3级，多于满意减瘤组（65.7% vs.73.1%，P=0.011），结果见表1。

2.2 血清HE4对减瘤术结局的预测

HE4用于预测减瘤术结局的ROC曲线下面积为0.676，根据最大约登指数确定最佳界值为274 pmol/L，表明当血清HE4水平大于274 pmol/L时，在初次减瘤术中减瘤不满意的可能性大，预测灵敏度为71.0%，特异度为64.3%。见图1。

表1 患者临床病理资料[n（%）]

图1 HE4用于预测减瘤术结局的ROC曲线

2.3 减瘤术结局影响因子的多因素分析

在单因素分析中，病理分级及血清HE4水平在两组间均表现出统计学差异（P＜0.05），同时低级别与高级别组具有不同的术前HE4水平（217 pmol/l vs.355 pmol/l，P=0.041）。而在多因素分析中，仅HE4值高于274 pmol/L为不满意减瘤的独立影响因素（OR 4.580,P=0.000），见表2。

表2 减瘤术结局影响因子的多因素分析

3 讨 论

满意减瘤术可以使晚期卵巢癌患者生存获益，寻找减瘤术结局的预测指标对于评估患者病情，制定诊疗方案有重要意义。本研究通过分析满意减瘤组与不满意减瘤组间临床病理资料的差异，发现术前HE4大于274 pmol/L及病理级别为高级别时，不满意减瘤的可能性更大。将临床病理资料进行多因素分析，提示术前HE4水平才是不满意减瘤的独立影响因素，其ROC曲线下面积为0.676，预测灵敏度为71.0%，特异度为64.3%。

临床肿瘤标志物用于预测减瘤术结局具有创伤小，花费少，易于监测等特点。有研究表明，初次减瘤术前血清HE4值对满意减瘤术存在预测价值，甚至发现血清HE4对初次减瘤术的预测优于CA215[8-10]，但具体界值尚存争议。Angioli等人[10]研究发现，上皮性卵巢癌患者初次减瘤术前HE4取界值262 pmol/l时，预测满意减瘤术的灵敏度为86.1%，特异度为89.5%，这与本研究结论类似。综合以上研究，虽然单一术前血清HE4的预测的灵敏度和特异度有限，但HE4水平对减瘤术结局的预测作用提示其有联合其它临床资料建立有效的评价系统的潜力。

Tang等人[8]通过分析90例晚期上皮性卵巢癌患者术前HE4水平与初次减瘤术结局的关系，得出满意减瘤组与不满意减瘤组病理级别无差异，并且不同的病理级别间术前HE4值无差异。这与本研究结论相反，但已有不少研究表明上皮性卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者HE4水平在低级别及高级别病理类型的表达存在差异[11-13]。本研究中，HE4水平同样表现出此种差异，但病理级别与减瘤术结局的关系仍存在争议。本研究为单中心、回顾性研究，结果可能受各种混杂因素影响，需要大样本、多中心、前瞻性研究对研究结果进一验证。

综上所述，术前HE4水平对晚期上皮性卵巢癌、输卵管及腹膜癌患者初次肿瘤细胞减灭术结局有一定的预测价值，当术前HE4水平大于274pmol/L，不满意减瘤的可能性大，该研究结果可为建立有效减瘤术结局评价系统提供参考。