基于证据的质量改进方法降低极低出生体重儿入院低体温发生率的多中心研究方案

山东省多中心NICU早产儿入院低体温质量改进临床研究协作组

1 项目负责人山东大学附属省立医院于永慧主任医师，南京市妇幼保健院余章斌副主任医师作为项目的监理。

2 多中心协作组山东省9个地(市)16家三级甲等医院的NICU参加基于证据的质量改进(EPIQ)项目。各参研单位NICU的科室主任负责研究设计、诊断标准和质量控制方案的讨论制定，医疗组长负责执行试验方案、收集病例资料、记录体温及核查各项措施的实施情况，护士长负责各个时间点的体温测量以及体温测量过程中的质量控制。

3 资助者利益声明

数据库所有权的代表与该项目组无利益冲突，数据库所属网站与该项目组无利益冲突；各参研单位发表论文成果共享；所需经费均从山东省重点研发计划项目(2018GSF118163)、山东省医药卫生科技发展计划项目(2017WS009)、山东省科技发展计划项目(2014GSF118110)、济南市科技局临床医学科技创新计划项目(201602160)支出。

4 研究背景

早产儿由于生理机能发育不成熟，很容易引起热量丢失，导致低体温，尤其是极低出生体重(VLBW)婴儿和超低出生体重(ELBW)婴儿，生后如不采取保暖措施，其体温往往迅速下降[1]。据国际报道，VLBW婴儿入院低体温发生率31%～78%[2～3]；早产儿入院低体温(腋窝温度<36.5℃)是新生儿死亡和患病的主要危险因素[4～5]。

国际上针对早产儿入院低体温已经出台多项指南和干预模式，从出生前、出生后、产房到NICU及到达NICU之后处置4个环节进行控制[6-10]，但是临床实践中入院低体温的发生率仍较高，新近系列临床研究显示，应用EPIQ方法降低VLBW入院低体温发生率，取得显著的效果。如Caldas等[11]进行入院低体温质量改进临床研究，结果显示，VLBW婴儿入院低体温发生率由改进前的37.2%降低至改进后的14.2%；Choi等[12]利用EPIQ方法，VLBW婴儿入院低体温发生率由改进前的68%降至改进后的41%；Andrews等[13]进行母婴同室婴儿低体温EPIQ研究，婴儿低体温发生率由改进前的29.8%降至改进后的13.3%；Frazer等[14]用EPIQ方法进行3年质量改进，VLBW婴儿入院低体温发生率由改进前的32.4%降至改进后9.6%，其入院平均体温由改进前的36.2℃上升至改进后的36.6℃。

目前国内对早产儿入院低体温的临床结局及质量改进措施的认识尚不足，和上述国际报道相比，入院低体温的发生率更高；且仅有单中心、小样本的低体温质量改进研究，如Wan等[15]进行早产儿出生后黄金小时体温集束化管理，入院低体温发生率由改进前的97.6%降至改进后的56.6%。本课题组回顾性调查2017年1月1日至12月31日山东省24家三级甲等医院NICU的情况，发现VLBW婴儿入院低体温发生率为89.3%；低体温预防措施实施项目数与入院低体温发生率呈负相关，提示切实实施预防低体温的措施，促进NICU入院低体温预防措施质量改进，有望降低VLBW婴儿入院低体温的发生率。本课题组拟采用EPIQ方法，借鉴国际上低体温质量改进模式，进行VLBW婴儿入院低体温质量改进的多中心临床研究，在实践中不断进行PDSA(计划，执行，研究，行动)循环，以降低早产儿入院低体温的发生率及患病率。

5 研究假设

根据文献报道[16]，VLBW婴儿入院低体温的发生率在EPIQ实施之后较EPIQ实施前降低至少10%。

6 研究设计和流程

基于时间序列的EPIQ的历史对照研究。通过建立多中心NICU新生儿临床数据库，收集早产儿围生期情况、NICU治疗和预后情况，考察实施EPIQ后，降低VLBW入院低体温发生率。质量改进流程见表1，入院低体温质量改进的时间进度见表2。

表1 质量改进流程

7 纳入标准在参研医院产科分娩、出生体重<1 500 g且胎龄<34周的活产婴儿，从产房或手术室转运到参研医院NICU。

8 排除标准①产房内死亡；②生后24h内家属放弃或转院治疗的新生儿；③孕母分娩时有发热史(体温≥38℃)[17]。

9 结局指标

9.1 主要结局指标 VLBW婴儿入院低体温(入NICU时肛温<36.5℃)发生率。

9.2 次要结局指标 ①基于纳入对象的入院平均体温；②病死率：住院期间死亡、放弃治疗及转院治疗后电话追踪随访确定死亡的婴儿；③颅内出血(IVH)Papile分级≥Ⅱ级、NRDS、NEC Bell分期≥2期、早发型脓毒症(EOS)、晚发型脓毒症(LOS)、静脉相关性胆汁淤积综合征(PNAC)、中重度BPD、宫外生长发育迟缓(EUGR)和ROP≥Ⅱ期的发生率。

10 体温测量

10.1 测量工具选择 根据《中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南：相关词语定义和体温测量部分解读》，使用电子体温计测量肛温[18]。

10.2 体温测量方法 统一配发欧姆龙电子体温计(MC-347，直肠式)，①制作视频在线培训肛温测量；②体温测量时点：产房10 min，入NICU时，随后每隔30 min测量1次，直至体温≥36.5℃；③每个婴儿出生后建立体温评估单。

11 样本量计算根据文献报道[16]，设α=0.05(双侧)，把握度=0.80。用PASS 11软件计算得到EPIQ前和后样本量各225例。假定研究对象的10%主要结局指标缺失，则EPIQ前后样本量各250例。

12 注册、伦理和审查中国临床试验注册中心注册(ID：ChiCTR1900020861)。经山东大学附属省立医院伦理委员会伦理审核，省医伦批第(LCYJ：NO.2019-004)。

13 相关指标定义

13.1 入院体温 研究对象从产房或手术室转运到本院NICU，从转运暖箱放入到NICU暖箱之前，使用欧姆龙电子体温计测量的肛温即为入院体温，并记录此时出生后的时间。<36.5℃为低体温，其中<32.0℃为重度低体温，～35.9℃为中度低体温，～36.4℃为冷应激或轻度低体温[6]。

13.2 相关定义 NRDS、IVH、NEC、ROP等定义参考《实用新生儿学》(第4版)[19]。EUGR[20]：参照2013-Fenton生长曲线，出院或矫正胎龄36周时，体重、头围及身长任一项21%)超过28 d的新生儿，若胎龄<32周：根据纠正胎龄36周或出院时需FiO2分为：①轻度：未用氧；②中度：FiO2<30%；③重度：FiO2≥30%或需机械通气。如胎龄≥32周，根据生后56 d或出院时需FiO2分为，①轻度：未用氧；②中度：FiO2<30%；③重度：FiO2≥30%。新生儿脓毒症[22-24]：如呼吸>60·min-1，伴呼吸困难或SaO2下降，体温>37.9℃或<36℃，毛细血管再充盈时间>3 s和WBC>34×109·L-1或<4×109·L-1，CRP>10 mg·L-1，

IL-6或IL-8>70 g·mL-1，16 sRNA基因PCR检测阳性。依据脓毒症发病时间，分为EOS(出生≤7 d内发生)和LOS(出生>7 d后发生)。PNAC[25-27]：排除病毒、细菌、真菌感染，胆道发育畸形、外科手术、遗传代谢性疾病等明确原因引起的胆汁淤积，静脉营养持续应用>14 d，直接胆红素>34 μmol·L-1，伴或不伴肝脏酶类异常。

14 保温干预措施

14.1 体温集束化管理策略 回顾性调查2017年1月1日至2017年12月31日山东省24家三级甲等医院NICU中VLBW婴儿入院体温状况，结果发现，入院低体温发生的原因与各项预防低体温措施实施不足相关，如未使用转运暖箱转运到NICU占26.8%，未使用塑料薄膜分别包裹新生儿头、身体及下肢(不擦干)和戴预热绒帽均占18.4%，干预措施如下。

14.2 产房或手术室准备(婴儿出生前15 min) ①空调制热模式，室温≥25℃；②打开辐射台，手动设置辐射台温度至34℃，预热辐射台；③将化学加热床垫放置在辐射台上且绒线面朝上并激活；④在化学加热床垫上打开新生儿包被及包巾，放置2块消毒毛毯、绒线帽、2块塑料薄膜(1块包裹婴儿头部，1块包裹婴儿身体及下肢)；⑤塑料薄膜为食品级聚乙烯保鲜膜，耐热温度120℃，耐冷温度-60℃，大小为30 cm×50 cm，样式类似于T恤，一边开口，其余各边均密闭。

14.3 出生时 ①断脐后，用预热的消毒毛毯从手术台上将婴儿接到辐射台上；②生后不擦干，迅速使用塑料薄膜包裹新生儿头、身体及下肢(留出脐带)，如需实施复苏，则所有的抢救措施都在塑料薄膜包裹下进行；③立即戴好预热绒线帽；④预热消毒毛毯放置于婴儿体重秤，迅速称重(若参与单位的暖箱可以称重，则可以放入暖箱内称重)；⑤生后10 min测量肛温；⑥新生儿包被及包巾包裹婴儿。

14.4 转运到NICU ①确保转运暖箱温度维持35～36℃；②将化学加热床垫和包裹好的婴儿一起放入转运暖箱。

14.5 NICU ①预热暖箱温度至36.5℃；②将所有婴儿表面接触的用品放入暖箱一起预热，如血氧饱和度探头、血压袖带、听诊器的听诊头、纸巾、纸尿裤等；③婴儿到NICU后放入暖箱之前，此时测量获得的肛温记录为入NICU的体温；④护理和医疗操作一起完成，以免婴儿出现体温波动；直至体温≥36.5℃时，将塑料薄膜撤除；⑤撤除塑料薄膜后用预热的纸巾擦干。

15 质量控制

建立数据库填写说明，详细规定并解释每项数据的定义；参与单位指定1名新生儿科专科主治医师作为新生儿临床研究数据库的管理专员，在经过协作组培训后负责数据录入；各参研单位的科室主任设置1名具有3年以上临床科研工作经验的新生儿专科医师作为一级质控员，核查本中心收集的每份病例资料、入院体温记录以及体温集束化策略实施记录等；多中心协作组设二级质控员，每天核查每份上传的资料，并对每个月上传的数据进行汇总，对于有错误的数据，以邮件、短信或微信方式反馈给各参研单位的数据一级质控员，将数据质量差的单位汇报给项目负责人，项目负责人以电话或微信方式联系其科室主任，并每月实地到两家NICU，针对其存在的数据质量问题与各参研单位进行面对面沟通，商讨解决方案。

16 统计学方法

主要结局指标使用SPC方法，应用WPS Office Excel 2019软件(11.1.0.8214，金山软件股份有限公司)的QI宏制作P-图表，追踪每月VLBW婴儿入院低体温发生率的变化。在每一个PDSA循环开始之前需要重新计算P-图表的中心线，当随后的数据点≥7均位于中心线的一侧，表明引起VLBW婴儿入院低体温原因的改变。

17 结果与讨论

目前试验已经完成基线数据收集。质量改进前组共纳入患儿1 440例，满足样本量要求，死亡237例(16.5%)，存活1203例(83.5%)；平均出生体重(1 210±216)g，平均胎龄(29.5±2.7)周；平均入院体温(35.8±0.6)℃，入院低体温1 259例(87.4%)，其中轻度低体温(冷应激)610例(42.4%)、中重度低体温649例(45.1%)，入院正常体温181例(12.6%)，无入院体温过高(>37.5℃)病例；Logistic回归分析显示，VLBW婴儿入院中重度低体温与死亡事件及RDS、IVH、LOS和EUGR等住院期间并发症和/或不良预后密切相关，提示VLBW婴儿入院低体温质量改进的重要性。

本研究的预期结果包括：通过使用EPIQ方法，①降低早产儿入院低体温发生率和发生程度，②提高入院平均体温，③缩短复温时间，④降低病死率和RDS、IVH、BPD、LOS、PNAC、EUGR、ROP的发生率，⑤缩短住院时间及减少住院费用。