灯银脑通胶囊联合奥拉西坦对血管性痴呆患者疗效及脑微循环和认知障碍的影响*

曲艳津 苏自青 李正蓉 费明浩 张二霞 普俊学

血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)是因脑血管病变导致的慢性进行性智力和认知功能损害，其典型特征为患者同时具有痴呆症状和局灶性神经功能缺损体征，根据病因和病机不同可分为多梗死性痴呆、大面积脑梗死痴呆等类型，不同类型患者临床表现常有差异[1]。VD发病除与脑血管疾病关系密切外，主要危险因素还有年龄、遗传、受教育程度以及高血压等基础疾病。VD临床治疗目前尚无特效药物，仍以对症处理为主。有报道显示，奥拉西坦治疗VD有肯定疗效和安全性，其与中医中药结合治疗可一定程度改善患者认知功能和行为能力[2,3]；陈付艳等[4]采用中药灯银脑通联合脑心通胶囊治疗脑梗死有效改善了患者神经功能和独立生活能力。但目前尚未见到奥拉西坦联合灯银脑通胶囊治疗VD的报道，故本文初步观察两药联用对VD疗效及对患者脑微循环和认知障碍的影响，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例纳入和分组

选取2016-01—2018-01天津市中医药研究院附属医院VD住院患者106例。纳入标准：(1)符合《中国痴呆与认知障碍诊治指南》[5]中VD相关诊断标准；(2)有脑卒中病史且发病时间≤3个月；(3)CT或MRI检查可见卒中病灶；(4)伴偏瘫等局灶性神经系统体征；(5)伴认知功能损害表现，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[6]评分<26分；(6)年龄≤80岁；(7)患者及家属知情并签署同意书。排除：(1)病情严重或意识障碍无法配合者；(2)伴失语、失聪等功能障碍难以交流沟通者；(3)伴严重系统性疾病者；(4)伴外伤、感染等其它脑部器质性或功能性疾病者；(5)伴其它原因所致痴呆或痴呆家族史者；(6)伴精神疾病或酒精、药物依赖者。采用随机数字表法将纳入病例均分为对照组和观察组，每组53例。两组患者性别、年龄、病程、基础疾病分布、个人生活习惯及VD类型等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组各53例患者一般资料比较

1.2 治疗方法

两组患者均进行常规基础治疗，对照组另给予奥拉西坦胶囊(湖南健朗药业有限责任公司，国药准字H20030037，0.4g)口服，0.8g/次，3次/天；观察组在对照组基础上加用灯银脑通胶囊(昆药集团股份有限公司，国药准字Z20026228，0.26g/粒)口服，2粒/次，3次/天。两组疗程均为4周。治疗期间每周检查患者生命体征、肝肾功能。

1.3 观测指标和方法

1.3.1脑微循环：采用CV-300型脑血管功能检测仪(上海神舟高特医疗器械有限公司)检查两组患者治疗前后脑血流状态指标颈总动脉平均血流量(Qm)、平均血流速度(Vm)、最大和最小血流速度(Vmax、Vmin)，用以反映心脏泵血功能和脑供血状态，其中Vmin是脑梗死风险重要预测指标，其值越小，患者脑梗死风险越高；脑血管弹性、阻力等动力学指标脉搏速度(Wv)、特性阻抗(Zcv)、外周阻力(Rv)和动态阻力(DR)，用以评估大中动脉弹性，其中Rv是脑出血预测因子，Rv增大提示发生脑出血风险增加；以及脑微循环差压和临界压力(CP)。将以上10个指标在两侧劲动脉测值进行权重积分，其中两侧Vmin和Rv权重4项均为10分，其余指标(两侧16项)权重均为3.75分，根据每项测值偏离正常水平幅度按比例扣分后得到每个患者实际脑血流动力学指数(CVHI)总积分(0-100分)，≥75分为正常，分值越低提示脑血管功能异常越严重。

1.3.2认知功能量表：由研究者于开始药物治疗前一天和治疗结束第二天进行以下两个量表的临床测评。(1)MoCA量表(北京版)[6]：包括视空间执行功能、注意力、记忆力、定向力、命名、语言、抽象及延迟回忆等8个领域11个项目，总分30分，对受教育年限不足12年者，额外加1分，临界分数为26分，得分越低，认知障碍程度越重，该量表Cronbach’s α系数为0.82，重测信度为0.86。(2)简易智力状态量表(MMSE)[7]：包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力及语言能力共5个方面30个项目，每项答对计1分，答错计0分，总分30分，得分越低，患者认知功能越差。

1.4 临床疗效判断

根据《中药新药临床研究指导原则》[8]进行评估，其中临床治愈为患者症状消失，日常生活能够自理，社会功能正常；显效为患者主要症状明显改善，日常生活能够自理，反应尚可；有效为临床症状减轻，生活基本自理，反应迟钝并伴轻度智力异常；无效为未达以上标准。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 药物不良反应观察

观察记录两组患者治疗期间嗜睡、头晕、体重增加、食欲增加及直立性低血压等药物不良反应发生例数，发现以上情况及时给予针对性处理，保证每例患者完成4周治疗。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组临床治愈、显效和有效病例多于对照组，无效病例少于对照组(P<0.05)；观察组总有效率高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组各53例患者临床疗效比较(n,%)

注：与对照组比较，1)P<0.05，2)P<0.01

2.2 两组患者治疗前后脑微循环指标比较

治疗前两组脑微循环各项检查指标均无明显差异(P>0.05)，治疗后两组Qm、Vm、Vmax、Vmin、CP及CVHI总积分明显高于同组治疗前，Wv、Zcv、Rv、DR及差压水平明显低于同组治疗前(均P<0.01)。观察组治疗后Qm、Vm、Vmax、Vmin、CP及CVHI总积分高于对照组治疗后，Wv、Zcv、Rv、DR及差压水平低于对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.3 两组患者治疗前后MoCA和MMSE评分比较

治疗前两组MoCA和MMSE评分均无明显差异(P>0.05)，治疗后两组MoCA、MMSE评分明显高于同组治疗前(P<0.01)。观察组治疗后MoCA、MMSE评分高于对照组治疗后评分，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表3 两组患者治疗前后脑微循环血流指标比较均n=53)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

表4 两组患者治疗前后MoCA和MMSE评分比较分，均n=53)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.4 两组不良反应比较

治疗期间，对照组发生嗜睡3例、头晕2例、体重增加1例、直立性低血压1例，合计8例，即不良反应发生率为15.09%(8/53)；观察组患者发生嗜睡2例、体重增加2例、头晕1例、便秘1例，合计6例，即不良反应发生率为11.32%(6/53)；两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.329,P>0.05)。

3 讨 论

VD是目前世界范围内仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)的第二大痴呆性疾病，我国VD发病率与AD大致相同，且随着人口老龄化呈现明显上升趋势[9,10]，中医认为，VD多继发于脑血管病变之后，其病在脑，其本在肾，《灵枢》记载“人始生，先成精，精成而脑髓生”，表明肾精与脑功能关系密切，随着年龄增长，机体脏腑功能衰退，气血阴精不足，常导致脑髓不充，脑失所养，此外心、肝、脾等脏腑机能减退，引起气血运化无力，水液输布失职，或瘀滞脉中，或溢于脉外，终致痰湿内停，郁而化火，风动走窜，蒙蔽清窍，发为本病，故而一般认为VD本虚标实之证，上实下虚，阴阳不济[11]。对中老年人群生命健康和生活质量造成严重威胁。与AD相比，VD患者常有卒中病史，病情呈阶梯型进展，波动明显，但治疗和预后效果相对较好，被认为是目前唯一可以有效防治的痴呆类型，虽然仍缺少特效药物和根治性手段，但早期诊断和合理治疗能一定程度逆转病情，改善患者预后，如奥拉西坦已被证实对VD治疗有肯定疗效和安全性。对于中药，尽管临床也有较多选择应用，不能说疗效不好，但由于效果不稳定，同时缺少科学合理的客观评价，使其单用受到限制。不过其与西药的联用受到广泛关注和研究。本文采用中药灯银脑通胶囊联合奥拉西坦治疗VD即取得良好效果。

本研究所用灯银脑通胶囊经云南彝族秘方改良，由三七、灯盏细辛、银杏叶及满山香经科学加工而成，具有行气活血，散瘀通络功效，主治中风、瘀血阻络等病证。其中灯盏细辛主要化学成分为黄酮类物质，能舒张脑血管，对抗脑缺血，减轻再灌注损伤以及抗炎、抗血栓形成等活性；银杏叶中发挥药理活性的物质主要是黄酮类和萜内脂，银杏内脂B可特异性拮抗血小板活化因子；满山香有效成分为安五酮酸和漫五酸，能行气止痛，散瘀活血；三七活性成分三七皂苷有良好抗凝、抗血小板聚集效果，同时可扩张血管，改善脑循环和局部血流灌注，以及缺血区域缺氧情况，减轻脑细胞损伤并促进神经元修复。奥拉西坦为吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提升脑内ATP/ADP比例，促进脑组织蛋白质及核酸合成，从而促进VD患者神经功能恢复并改善其学习和记忆功能。灯银脑通胶囊和奥西拉坦联合治疗VD，具有协同效应，不仅改善脑微循环，有效增加缺血区域血流灌注，减轻缺血脑组织损伤，而且有利于减轻神经功能损伤，同时为脑组织蛋白质及核酸合成提供原料和能量，从而改善神经和认知功能[12-15]。结果表明，临床疗效和总有效率均明显优于单纯西药治疗。

脑血管功能检测仪依据流体力学中“流速与压力成正比，与阻力呈反比”原理，通过测量颈动脉血流速度和血管压力血流阻力，然后根据Hagen-Poiseuille方程“阻力与管半径4次方呈反比”获取颈动脉血管阻力与脑血管管径的紧密关联，间接反映脑微循环状况[16]。本研究采用该仪器检测两组患者治疗前后脑血流指标和脑动力学指标的水平变化，客观反映了灯银脑通胶囊联合奥拉西坦改善脑血流量和血流动力学效果优于单用奥拉西坦； Wv、Zcv、Rv、DR及差压水平明显降低强烈提示患者大中动脉弹性获得一定程度恢复，再次发生脑出血风险降低，Qm、Vm、Vmax、Vmin、CP和CVHI总积分提升表明患者脑血管功能正逐渐恢复正常水平。与相关报道结果[17，18]趋于一致。

认知障碍是VD患者的主要症状，严重影响患者生活自理能力和生活质量。本研究纳入病例均表现为MoCA和MMSE评分下降；经过西药或中西药结合治疗后，观察组和对照组MoCA和MMSE评分均升高，尤以观察组升高幅度明显大于对照组。提示加用灯银脑通胶囊辅助治疗对患者认知功能改善效果较单纯西药治疗具有明显优势。充分验证了中西医结合治疗VD的前述作用机制。

综上，灯银脑通胶囊联合奥拉西坦治疗VD可有效改善脑微循环，增加缺血部位血流量，有利于减轻脑组织损伤和促进受损神经细胞康复，从而明显改善患者认知功能。