肺癌并发静脉血栓栓塞症的危险因素分析

孙紫千，李然天，王红兵

(徐州医科大学附属医院，江苏徐州221000)

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，已成为世界范围内因恶性肿瘤而死亡最主要的原因。肺癌相关的静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是肺癌患者常见的并发症，是除了恶性肿瘤本身所致死亡以外的第2大死因[1]。对于并发有VTE的肺癌患者来说，死亡风险比没有VTE的患者高3倍，严重危害患者的生命健康，但目前临床上缺乏对其的预防及重视[2，3]。本研究分析了肺癌并发VTE的危险因素，旨在为VTE的防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取徐州医科大学附属医院2015年10月～2018年8月间收治的肺癌患者4 302例。肺癌患者均经影像学、病理学或细胞学明确诊断，并通过客观成像方法证实是否合并VTE。纳入标准：①经病理或细胞学检查确诊为肺癌；②预计生存期超过3个月；③对于肺癌前诊断为VTE的患者，我们只纳入肺癌诊断前1个月内发生VTE的患者。排除标准：①近期用过糖皮质激素或接受过免疫治疗；②合并有免疫性疾病；③合并其他如严重心功能不全、严重肝肾功能不全、严重呼吸功能障碍等重大器质性疾病；④既往有房颤病史，应用过华法林等抗凝药物；⑤既往有VTE或急性冠脉综合征的患者；⑥长期卧床患者；⑦资料不全的患者。

经筛选，符合纳入标准的患者共3 964例，其中40例肺癌患者合并VTE(观察组)，VTE发生率为1.01%。40例合并VTE的肺癌患者中，男23例、女17例，年龄54～85岁，平均年龄(67.53±9.22)岁，DVT患者18例、PE患者18例、DVT合并PE患者4例。在不合并VTE的3924例肺癌患者中随机选取140例作为对照组，其中男90例、女50例，年龄42～79(60.74±9.04)岁。

1.2 资料收集 记录两组患者的性别、年龄、BMI、吸烟史、手术史、是否合并胸腔积液、既往病史(高血压、糖尿病、缺血性脑卒中)等一般资料；记录两组患者的血红蛋白、红细胞计数、红细胞比容、血小板计数、白细胞计数、中性粒细胞计数、总蛋白、白蛋白、前白蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血糖、尿素、肌酐、乳酸脱氢酶、D-二聚体、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、血清钾浓度、血清钠浓度、血清氯浓度、总胆固醇、甘油三酯等实验室检查结果；记录两组患者的病理类型、TNM分期、肿瘤标志物(CEA、CA125、CY211、NSE)等肿瘤相关指标。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 观察组患者年龄(67.53±9.22)岁，有吸烟史者18例，合并胸腔积液者32例；对照组患者年龄(60.74±9.04)岁，有吸烟史者34例，合并胸腔积液者53例，两组相比，P均<0.05。观察组患者男23例、女17例，BMI为(23.34±2.54)kg/m2，有手术史者8例，既往有高血压10例、糖尿病6例、缺血性脑卒中16例；对照组患者男90例、女50例，BMI为(22.99±3.07)kg/m2，有手术史者43例，既往有高血压30例、糖尿病14例、缺血性脑卒中67例，两组相比，P均>0.05。

2.2 两组患者实验室检查结果比较 观察组白细胞计数(8.19±3.35)×109/L，中性粒细胞计数(6.27±3.02)×109/L，总蛋白(66.65±6.21)g/L，白蛋白(37.26±4.83)g/L，前白蛋白(0.20±0.08)g/L，乳酸脱氢酶[280(175)]U/L，D-二聚体[4.70(6.45)]ng/mL， PT(13.12±5.11)s，总胆固醇(5.57±1.10)mmol/L；对照组白细胞计数(6.78±2.82)×109/L，中性粒细胞计数(4.48±2.58)×109/L，总蛋白(69.54±6.99)g/L，白蛋白(40.33±5.36)g/L，前白蛋白(0.24±0.07)g/L，乳酸脱氢酶[213(80.5)]U/L，D-二聚体[0.28(0.51)]ng/mL，PT(11.29±0.83)s，总胆固醇(4.20±0.88)mmol/L，两组相比，P均<0.05。观察组血红蛋白(123.35±22.26)g/L，红细胞计数(4.27±0.86)×1012/L，红细胞比容(37.59%±6.69%)，血小板计数(235.33±83.77)×109/L，谷草转氨酶[24(17)]U/L，谷丙转氨酶[23.5(29)]U/L，血糖(5.95±1.40)mmol/L，尿素[5.30(2.8)]mmol/L，肌酐(63.68±19.47)μmol/L，APTT(32.42±13.02)s，TT(15.86±2.80)s，血清钾浓度(4.01±0.45)mmol/L，血清钠浓度(139.28±4.92)mmol/L，血清氯浓度(100.04±6.87)mmol/L，甘油三酯(1.29±0.46)mmol/L；对照组血红蛋白(127.28±15.97)g/L，红细胞计数(4.17±0.55)×1012/L，红细胞比容(38.34%±5.47%)，血小板计数(232.81±90.75)×109/L，谷草转氨酶[22.5(12)]U/L，谷丙转氨酶[19(20)]U/L，血糖(5.85±1.47)mmol/L，尿素[5.10(2.2)]mmol/L，肌酐(63.51±32.77)μmol/L，APTT(30.04±3.58)s，TT(15.22±1.81)s，血清钾浓度(4.10±0.43)mmol/L，血清钠浓度(139.43±6.09)mmol/L，血清氯浓度(99.92±10.21)mmol/L，甘油三酯(1.45±0.83)mmol/L，两组相比，P均>0.05。

2.3 两组患者肿瘤相关指标比较 观察组腺癌25例、非腺癌15例，ⅠA～ⅢA期17例、ⅢB～Ⅳ期23例，CA125正常12例、异常28例；对照组腺癌53例、非腺癌87例，ⅠA～ⅢA期100例、ⅢB～Ⅳ期40例，CA125正常73例、异常67例，两组相比，P均<0.05。观察组CEA正常14例、异常26例，CY211正常16例、异常24例，NSE正常19例、异常21例；对照组CEA正常62例、异常78例，CY211正常64例、异常76例，NSE正常87例、异常53例，两组相比，P均>0.05。

2.4 肺癌合并VTE的危险因素 将两组患者有统计学差异的一般资料、实验室检查结果、肿瘤相关指标作为自变量，将肺癌患者是否合并VTE作为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示年龄、吸烟史、胸腔积液、D-二聚体水平、总胆固醇水平是肺癌患者并发VTE的独立影响因素(P均<0.05)，见表1。

表1 肺癌合并VTE的Logistic回归分析结果

3 讨论

Kadlec等[4]研究表明，年龄是导致肺癌并发VTE的危险因素之一，年龄越大的肺癌患者并发VTE的风险越高。本研究中观察组患者的平均年龄为(67.53±9.22)岁，而对照组患者的平均年龄为(60.74±9.04)岁，观察组患者的平均年龄显著高于对照组，与相关研究结果一致。进一步回归分析显示，年龄是肺癌并发VTE的独立危险因素。然而，Chew等[5]针对此项的流行病学研究并不支持这一结论，他们在一项对非小细胞肺癌患者的研究中发现，年龄<45岁的患者发生VTE的风险比75岁以上的患者高3倍。该研究指出，年轻的癌症患者在生物学上肿瘤更具侵袭性，并且年轻癌症患者接受化疗治疗的次数往往更多。

Konigsbrügge等[6]对维也纳地区恶性肿瘤患者进行肺癌并发VTE的多因素分析显示，不同性别尚未显示出对肺癌患者并发VTE的风险有影响。本研究表明，性别在肺癌患者并发VTE的风险方面并无显著影响，与相关研究结果相符。值得注意的是，不同性别的肺癌患者，其肺癌病理类型往往不同，女性患者多罹患腺癌，而男性患者鳞癌较多，而不同病理类型之间并发VTE的风险有较大差异，因此女性肺癌患者更应警惕并发VTE的风险。

肥胖是否增加肺癌并发VTE的风险仍有争议。Lopez-Gomez等[7]对美国住院的180万癌症患者进行统计分析发现，较高的BMI(>35 kg/m2)是并发VTE的一个重要危险因素。Ay等[8]同样支持这一观点。而Pabinger等[9]针对欧洲人群的研究并不支持此结论，他们的研究结果显示，BMI与VTE发生率之间并无紧密联系，这与本研究结果一致。值得一提的是，两位学者的研究人群存在种族差异，可能是并发VTE风险差异的一个潜在原因。一项针对美国不同种族VTE发生率的研究[10]发现，VTE的发生风险因种族而异，非洲裔最高，其次是高加索人和西班牙裔，而亚洲裔的风险最低。Chew等[5]对美国91 933例肺癌患者进行的前瞻性研究结果与之相符，在非洲裔、高加索人和西班牙裔患者中VTE的发生率为7.2%～7.6%，明显高于亚洲裔的3.7%。

此外，有研究[11]认为，有吸烟史和手术史的患者是肺癌并发VTE的高危人群。长期吸烟和手术应激都易使血管内皮发生不同程度的损伤，同时血液呈高凝状态、内皮下组织因子暴露、促凝活性细胞因子释放以及术后患者活动减少导致血流淤滞都与VTE的发生密切相关。部分学者的研究结论与之相反，Li等[12]针对肺癌患者并发PE的研究结果显示，接受非手术治疗肺癌患者的PE发生率高于接受手术治疗的肺癌患者。通过本研究，我们发现吸烟史使得VTE风险增加，而没有发现与手术相关的VTE风险。分析其原因，可能是:①对接受手术的患者进行了充分的预防以及术后抗凝药物的应用；②新型抗凝药物的研发及应用；③手术方式的改进及胸腔镜的应用使得术后恢复及制动时间缩短；④外科医师对术后发生血栓等并发症的认识提高。尽管如此，我们仍不能排除本研究可能因样本量太小而无法检测临床显著关联的可能性，因为往往病理分期较早、身体一般状况较好的患者才有手术治疗的机会，因此在病例筛选时可能存在一定的偏倚。

本研究通过Logistic回归分析得出，胸腔积液是肺癌患者并发VTE的独立危险因素。Wang等[13]的研究支持这一结果，他们认为胸腔积液是非小细胞肺癌患者合并VTE潜在的危险因素，并且通常意味着预后不良。而Shen等[14]认为浆液性积液是肺癌合并VTE的危险因素，但进一步多因素Logistic回归分析显示，积液并不是合并VTE的独立危险因素。鉴于胸腔积液与肺癌合并VTE的相关性报道较少，我们认为仍需更大样本的研究分析进一步论证。

血液学检查简便易行、结果准确，是最易获取的实验室辅助检查结果。Wang等[13]通过回顾性分析广东省4 726例确诊肺癌的患者发现，白细胞计数增加、低钠血症和ALT升高是非小细胞肺癌患者并发VTE的潜在危险因素。Khorana等[15]的研究表明，血小板计数、血红蛋白计数和白细胞计数是影响VTE发生率的因素，高血红蛋白水平会改变患者的血液流变状态，发生血液瘀滞和异常凝血。然而Zhang等[16]的结论与之相反，他们认为贫血(低血红蛋白水平)是增加VTE的风险因素之一。本研究显示，部分炎性标志物(白细胞计数、中性粒细胞计数)、部分营养学指标(总蛋白、白蛋白、前白蛋白)与肺癌患者并发VTE有关，进一步回归分析显示，D-二聚体、总胆固醇升高是肺癌患者并发VTE的独立危险因素。Rubio-Jurado等[17]认为，D-二聚体检测可以用于评估凝血的纤维蛋白溶解阶段，可常规用于可疑的DVT和PE检测；即使在没有血栓形成的情况下，癌症患者中的D-二聚体水平仍可反映血栓前状态，所以它可能是预测癌症患者中VTE风险和疾病预后的生物学标志物。此外，D-二聚体的高低与栓塞的面积大小和部位显著相关。临床上应该特别警惕肺癌患者出现D-二聚体升高，若出现应尽快检查及治疗。

目前尚未有文献指出肺癌患者VTE发生率与血脂相关。Mi等[18]的Meta分析指出，在一般人群中，VTE患者的总胆固醇、甘油三酯高于无VTE患者。本研究结果与之有差异，总胆固醇是肺癌患者并发VTE的独立危险因素，而甘油三酯无影响。

研究[19]发现，癌症并发VTE的罹患风险由癌症的生长部位、病理分期和肿瘤组织学类型决定，病理分期是肺癌合并VTE的独立危险因素。TNM分期较高往往导致肿瘤负荷较重、促凝血因子分泌相应增加，患者处于更高的凝血状态。此外，不同病理类型的肺癌患者发生VTE的概率有很大差异，肺腺癌并发VTE的风险是一般人群的20倍。Renaud等[20]的研究提示，经过良好抗凝治疗后仍并发VTE的肺癌患者中有86%病理类型为腺癌。腺癌肿瘤组织易分泌大量组织因子，组织因子作为外源性凝血级联反应的始动因子，其介导的信号传导通路通过不同的途径促进肿瘤细胞转移、生长和血管生成，在VTE等肿瘤并发症方面起重要作用。然而，根据本研究的单因素分析结果我们得到，病理分期较高(ⅢB～Ⅳ期)、病理类型为腺癌的肺癌患者更易并发VTE，但进一步的回归分析显示无统计学差异。

我们的研究尚存在一定局限性。首先，本研究纳入的统计指标有限，更多潜在的影响VTE发生率的重要指标可能被忽略，例如静脉血栓既往史和既往抗凝药物使用史。其次，部分VTE患者在纳入时可能被遗漏，因为我们是通过检测最常见的VTE发生部位(肺部和肢体)来确定观察组患者，不能排除实际上有部分VTE患者并无明确临床表现、经影像学等检查方法难以确诊或存在非常见部位的VTE。另外，出院患者未得到长期随访，不排除院外因肺癌及相关治疗导致VTE发生的可能。

综上所述，年龄、吸烟史、胸腔积液、D-二聚体、总胆固醇是肺癌患者并发VTE的危险因素。临床工作者针对高危因素应高度警惕，早期进行筛查，及早进行预见性治疗，以延长患者生存时间，提高患者生活质量。