异丙托溴铵治疗支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的疗效分析

党萍，侯莉莉，康冠楠

河北省胸科医院结核四科，河北石家庄 050041

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和支气管哮喘都是呼吸系统常见和多发的慢性气道炎症性疾病，均以气流受限为特征，二者在临床表现上也有许多相同之处，可以相兼为病，称为支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)[1]。流行病学调查显示，COPD在我国40岁以上人群中发病率约为8.2%[2]，并且有逐年上升的趋势，而其中15%～55%的患者伴有哮喘，40岁以上人群中ACOS的发病率可达2.1%～4.5%[3]。与单纯哮喘或COPD患者不同，ACOS患者的临床表现更为复杂、气流受限及肺功能损伤程度更为严重、预后更差病死率更高，已经成为全球公共健康问题之一[4]。ACOS的治疗难度较大，目前尚无该病的特效治疗方案，临床上，哮喘的治疗以吸入糖皮质激素为主，COPD治疗的基础则为吸入支气管扩张剂，故多采用两种药物联合使用治疗ACOS。异丙托溴铵属于高选择性胆碱药物，对于支气管平滑肌有较强松弛作用，既可缓解COPD引起的支气管痉挛、喘息症状，又可防治哮喘[5]，该研究对该院自2015年4月—2017年4月收治的182例支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征患者，应用异丙托溴铵治疗，取得了良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征患者患者182例，按照随机数字表法分为对照组和研究组，各91例。其中对照组男性53例，女性38例，年龄为 40～70岁，平均年龄为(59.74±8.16)岁；哮喘病程 1～8 年，平均（4.28±0.83）年，病程 5～18 年，平均（14.46±1.49）年；基础疾病：高血压35例，高脂血症27例，糖尿病29例。研究组91例，男性55例，女性36例，年龄为42～69岁，平均年龄为(59.82±8.64)岁；哮喘病程 2～7 年，平均（4.11±0.92）年，病程 6～18 年，平均（14.24±1.56）年；基础疾病：高血压37例，高脂血症26例，糖尿病28例。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：①所有患者临床症状、体征及病史符合2014年慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (GOLD)《COPD诊断、治疗与预防全球策略》[6]中关于ACOS的诊断标准，并经支气管舒张试验、痰液检查、胸部X线检查等确诊；②年龄40～70岁；③患者或家属签订知情同意书，并报请本院伦理委员会批准。排除标准：①因肺炎、肺间质纤维化、喉头水肿、心力衰竭等导致的咳嗽、呼吸困难性疾病；②既往有肺部、胸部手术史的患者；③近1个月内使用支气管舒张剂、糖皮质激素治疗的患者；④合并心脏、肝肾功能不全、恶性肿瘤、严重感染等的患者；⑤合并精神疾病、老年痴呆等无法配合治疗的患者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦对此次研究中应用药物过敏的患者。

1.3 治疗方法

均给予吸氧、控制感染、止咳平喘、控制血压、血糖、血脂、营养支持、维持水电解质平衡等常规对症治疗。待患者病情进入稳定期，对照组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂 （注册证号：H20090241）50/250 μg （沙美特罗/氟替卡松），2次/d，吸入治疗；给予孟鲁司特钠咀嚼片（注册证号：H20120364）4 mg，1次/d，睡前嚼服。研究组在对照组基础上给予异丙托溴铵气雾剂（注册证号：H20110380）40 μg，3次/d，吸入治疗。两组患者连续治疗时间均为3个月。

1.4 观测指标

1.4.1 临床症状评分及疗效评价 治疗前后，采用哮喘控制测试评分表(ACT)[7]评价哮喘症状的控制情况，分值为5～25分，得分越高，提示哮喘症状控制情况越好；慢阻肺患者自我评估测试问卷(CAT)[8]评估COPD症状变化，分值为8～40分，得分越高，提示COPD症状越严重；同时观察治疗前后患者急性加重次数。参照《2015 GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡议：COPD诊断、治疗与预防全球策略》[9]制定临床疗效判定标准。临床疗效评定标准：临床症状基本消失，治疗后连续7 d哮喘不发作为显效；临床症状得到明显控制，哮喘急性发作时间明显减少为有效；临床症状没有变化或有恶化趋势为无效，治疗有效率=显效+有效/患者例数×100.00%。

1.4.2 肺功能检查 治疗前后，分别采用MIR spirolabⅢ型台式肺功能仪（意大利MIR公司），检测患者最大呼气流速（PEF）、用力肺活量（FVC）、1 s用力呼气容积（FEV1）及第1 s用力呼气容积占预计值百分比（FEV1/FVC）%。

1.4.3 血清细胞因子水平测定 治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，采用Allegra X-12离心机（美国Beckman Coulter公司）以3 000 r/min速度离心，10 min后分离血清，置于-20℃冰箱保存备检。采用Ap22 Speedy全自动酶免分析系统（意大利DAS公司），通过酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）水平，试剂盒购自南京金益柏生物科技有限公司。

1.5 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，予以配对样本t检验，计数资料采用百分率（%）表示，予以χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对比

对照组的总有效率为73.63%（67/91），研究组总有效率为91.21%（83/91）。与对照组比较，研究组总有效率明显较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比[n(%)]

2.2 治疗前后两组患者ACT评分、CAT评分、急性加重次数对比

治疗后，两组治疗前，ACT评分、CAT评分、每周急性加重次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后研究组患者ACT评分高于对照组，CAT评分、急性加重次数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 治疗前后两组患者PEF、FVC、（FEV1/FVC ）%水平对比

研究组患者治疗后PEF、FVC、FEV1%水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 3。

2.4 治疗后两组患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平对比

治疗后，对照组及研究组患者治疗后血清TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 4。

表3 治疗后两组患者PEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC 比较（±s）

表3 治疗后两组患者PEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC 比较（±s）

组别PEF（L/min）FVC（L）FEV1（L） FEV1/FVC(%)研究组（n=91）对照组（n=91）t值P值248.55±29.75 176.84±24.32 17.802 5 0.000 0 3.01±0.42 2.56±0.35 7.851 8 0.000 0 73.05±8.63 62.64±7.94 8.468 1 0.000 0 78.61±12.54 73.68±11.51 2.762 9 0.006 3

表 4 治疗后两组患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平对比（±s）

表 4 治疗后两组患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平对比（±s）

组别TNF-α（pg/mL）IL-1β（ng/mL）IL-6（pg/mL）CRP（mg/L）研究组（n=91）对照组（n=91）t值P值47.56±5.73 77.55±10.64 23.673 2 0.000 0 1.18±0.12 1.35±0.15 4.383 0 0.000 0 14.88±2.12 22.03±2.54 20.615 7 0.000 0 2.19±0.29 3.75±0.53 24.632 0 0.006 3

3 讨论

表2 治疗前后两组患者ACT评分、CAT评分、急性加重次数对比（±s）

表2 治疗前后两组患者ACT评分、CAT评分、急性加重次数对比（±s）

%%%注：与治疗前比较，*P＜0.05。

组别ACT评分（分）治疗前 治疗后CAT评分治疗前 治疗后急性加重次数（次/周）治疗前 治疗后研究组（n=91）对照组（n=91）t值P值11.77±1.29 11.89±1.35 0.613 1 0.540 6（21.16±2.57）*（15.78±1.43）*17.536 5 0.000 0 32.46±3.52 32.17±3.86 0.529 6 0.597 1（16.74±2.14）*（22.66±2.87）*15.774 6 0.000 0 1.36±0.18 1.38±0.16 0.792 2 0.429 3（0.26±0.03）*（0.75±0.12）*37.789 5 0.000 0

近年来，随着人口老龄化程度加深、吸烟人群增加和环境问题日益严重，哮喘及COPD的发病率均呈现上升的趋势，ACOS的发生情况也不断增加，给患者和家庭造成很大痛苦。ACOS同时具有两种疾病的特征，有研究认为，气道高反应性和气道炎症是导致该病发生的主要原因[10]。ACOS患者病情加重，且容易急性加重，并发肺炎、肺心病、呼吸衰竭等严重疾病，影响患者的生活质量和身心健康，因此，有效的缓解病情、防止反复发作尤为重要。糖皮质激素在哮喘和COPD的治疗中均具有很重要的地位，但是单纯应用糖皮质激素部分患者往往疗效欠佳，临床上往往采用联合用药方案进行治疗。在此次研究中，我们在沙美特罗和孟鲁司特钠治疗的基础上采用异丙托溴铵对患者进行治疗，异丙托溴铵为人工合成的非脂溶性季铵盐，可以高选择性结合支气管平滑肌M胆碱能受体，从而减少乙酰胆碱与M受体的结合，抑制其对于支气管平滑肌的兴奋收缩作用，还能抑制细胞内环磷鸟苷生成和环磷腺苷降解，抑制钙离子内流，松弛支气管平滑肌，起到减轻支气管痉挛的作用；此外，其还能促进支气管黏膜纤毛运动，有利于排除痰液，防止阻塞气道。闫登峰[11]研究证实，异丙托溴铵联合其他药物治疗支气管哮喘急性发作，肺功能指标和临床症状较常规药物治疗均有明显改善，治疗有效率95%，具有显著疗效。贺荣芳[12]研究证实，长期应用异丙托澳按对处于稳定期的COPD患者肺功能和生活质量均有明显改善，用力肺活量、一秒用力呼气容积和圣乔治呼吸问卷评分明显优于其他药物治疗，比较差异有统计学意义（P<0.05）。该研究结果显示，对照组有效率（73.63%）低于研究组（91.21%）；与对照组比较，研究组治疗后ACT评分较高，CAT评分、急性加重次数较低 （P<0.05），表明异丙托溴铵可以减轻ACOS患者哮喘及COPD症状、病情程度，有效防止病情反复，临床治疗效果值得肯定，和以上文献研究结果相似。

哮喘伴COPD患者的气流受限与支气管痉挛有很密切的关系，支气管痉挛表现为支气管平滑肌收缩，气道阻力增加，导致肺功能异常，引发咳嗽、咳喘、呼吸困难等症状。肺功能检查是评价支气管状态和肺功能的常用指标。该研究结果显示，研究组患者治疗后PEF、FVC、FEV1%水平高于对照组（P<0.05），表明异丙托溴铵能够有效解除支气管痉挛，减轻其导致的肺通气功能异常，有效改善肺功能。与相关文献研究结果相似[13]。

ACOS属于慢性炎症性疾病，既存在局部的气道炎症，也存在全身炎症反应，血清中的细胞因子在此过程中有重要作用。TNF-α为单核细胞和巨噬细胞分泌的小分子蛋白，属于单核因子，能导致内皮细胞损伤，引发并加重炎症反应，还能够刺激IL-1及CRP的合成；IL-1β存在于炎症反应起始、发展的整个阶段，异常升高的IL-1β能引发肺部炎症，加重肺功能损伤；CRP则为肝脏合成的急性时相蛋白，是反映炎症反应的敏感指标，常用于评估炎症反应的严重程度和药物治疗的效果；IL-6由活化的T淋巴细胞和成纤维细胞释放，具有多种生理功能，为炎症级联反应启动中重要的细胞因子[14]。该研究结果显示，研究组患者治疗后血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平低于对照组（P<0.05），表明异丙托溴铵能抑制患者血清炎性细胞因子的释放，减轻气道及全身炎性反应，抑制病情发展。

综上所述，异丙托溴铵对哮喘伴COPD患者的治疗效果较好，能有效解除支气管痉挛及改善肺功能，还能降低血清炎性细胞因子水平，减轻呼吸道炎症反应。