3.0T 磁共振弹性成像评价非酒精性脂肪肝及预测脂性肝炎

张显怡，纪若云，蔡小丽，石 喻

（中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004）

MR 弹性成像（Magnetic resonance elastography，MRE）是一项利用动态机械波定量测量组织黏弹性质的新技术，是目前评价肝纤维化效能最高的无创性方法之一[1-3]。国内报道的MRE 评价主要集中在病毒性肝炎，尚无MRE 评价非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）所致肝纤维化的报道。因此，本研究以病理结果为参考标准，评价MRE 在NAFLD 中的诊断价值，并深入探讨MRE 在NAFLD 中诊断纤维化分期的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究所有受试者均签署知情同意书，同意进行MRE 扫描或将MRE 扫描加入常规肝脏MRI 扫描中。正常组：招募医学生及社会人员作为健康志愿者，血清学肝功能化验结果均正常，无相关既往肝脏疾病史，常规肝脏MRI 扫描正常，共20 例，男11例，女9 例，年龄40～65 岁。NAFLD 组：2014 年1月—2018 年5 月，回顾性收集我院经临床诊断的NAFLD 患者84 例，均行常规肝脏MRI 及MRE 扫描。排除标准：①无肝穿活检结果（n=5）；②合并病毒性肝炎、恶性肝肿瘤或较大良性肝肿瘤影响MRE测量者（n=19）；③屏气不良，仪器失连接（n=2），MRE 扫描或重建失败者（n=1）。最终纳入57 例患者，其中男35 例，女22 例，年龄45～64 岁（表1）。

1.2 仪器与方法

受试者扫描前禁食水6～8 h，扫描时采取卧位足先进。采用GE 3.0T Signa Excite HD 超导型MR成像系统（GE Healthcare，Milwaukee，WI），8 通道相控阵Torsopa 体部线圈，常规序列包括横断面T1WI、T2WI 及T2WI 抑脂序列。MRE 扫描的主动及被动刺激器均由美国Resoundant 公司提供（Resoundant Inc.，Rochester，MN，USA），主动刺激器置于扫描室外部，产生60 Hz 声波，被动刺激器直径19 cm，置于右上腹部剑突下，两者通过穿过墙体的塑料管连接。MRE 扫描全程由3 次屏气完成（每次22 s）。MRE 后台重建由操作台自动完成，扫描结束后即可完成，如重建图像效果不佳则重新扫描，MRE 的检查时间约为15～20 min。

表1 病变组患者基础信息（）

表1 病变组患者基础信息（）

注：APRI：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板（PLT）比率指数。

1.3 图像后处理

扫描结束后，MRI 操作台利用包含X、Y、Z 轴3个方向信息的原始相位数据，通过直接反演拟合算法自动生成弹性图、幅度图各32 层，使用MRE-LAB专用后处理软件设置弹性图的伪彩色（0～8 kPa），由两名分别具有3 年及7 年腹部影像诊断经验的放射科医师经严格培训后，在MRE 幅度图上绘制感兴趣区（Region of interest，ROI），ROI 主要以幅度图的解剖结构为主，选择幅度图上的肝脏实质部分，避免动静脉、胆管、肝脏顶部及底部层面、肝脏边缘，ROI 会自动复制到弹性图及波形图上，随后得出肝脏的弹性值，最终弹性值为每名受试者所有ROI 层面的弹性平均值，以kPa 为单位。

1.4 病理评分标准

在取得肝脏活检的病理切片标本后，由两名具有5 年以上诊断经验的病理科医师根据Brunt 关于NAFLD 的评分标准[4]，对纤维化和炎症反应进行评价，结果不一致者经讨论协商、重复评价后统一，纤维化程度分为5 级：F0，无纤维化；F1，门静脉星状肿大，但无分隔形成；F2，门脉扩张伴显著分隔形成；F3，大量隔膜形成，无肝硬化；F4，肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）分为轻、中、重度3 级。脂肪肝程度按镜下脂肪含量百分比计算。

1.5 血清学检查

采用NAFLD 纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）评估NAFLD 患者临床肝纤维化风险。NFS=-1.675+0.037×年龄+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×空腹血糖受损（有=1，无=0）+0.99×AST/ALT-0.013×血小板计数（×109L-1）-0.66×白蛋白（g/dl）[5]。

1.6 统计学分析

采用R（3.5.1）统计软件包，连续性变量经正态分布检验后，肝脏弹性值表示为均数±标准差（），非正态分布的连续性变量采用中位数和1、3 四分位数表示，分类变量表示为计数。采用独立样本t 检验评价病变组与非病变组的弹性值差异，采用受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线评价弹性值在NAFLD 中各级肝纤维化程度的诊断效能，计算曲线下面积（Area under curve，AUC）、敏感度、特异度及诊断阈值。两组AUC 比较采用Delong 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

随着肝脏硬度的增加，弹性图上肝脏实质的颜色由蓝色逐渐过渡到绿色、黄色及桔红色（图1～3）。NAFLD 患者弹性值较正常组显著升高（分别为（4.05±1.70）kPa 和（1.97±0.43）kPa，P＜0.001）。肝脏弹性值与肝纤维化分期具有很强的相关性（r=0.886，P＜0.001），与NASH 具有中度相关性（r=0.317，P＜0.01），与肝脂肪变百分比无相关性（r=0.103，P＞0.05）。F0 期患者中，NASH 患者弹性值（（2.80±0.33）kPa）较无NASH 患者（（2.09±0.10）kPa）显著升高（P＜0.001）。

图1 男，45 岁，NAFLD 病例。图1a：幅度图，由MRE 序列产生，类似于T1WI；图1b：弹性图，由后处理工作站经直接反演拟合算法自动得出，所测肝脏弹性值为2.53 kPa；图1c：HE 染色，病理评分轻度炎症，纤维化F1 期。Figure 1.Male,45 years old,NAFLD cases.Figure 1a:Magnitude,generated by MRE sequence,similar to T1WI,the edges of liver tissue become slightly blurred due to the impact of passive stimulator.Figure 1b:Elastogram,the measured liver stiffness is 2.53 kPa.Figure 1c:HE,mild inflammation,F1 stage.

肝脏弹性值评价NAFLD 各纤维化分期间均具有良好的鉴别能力，分别为≥F1：AUC=0.92（95%CI：0.84，0.99）；≥F2：AUC=0.94（95%CI：0.86，1.00）；≥F3：AUC=0.95（95%CI：0.90，1.00）；F4：AUC=0.99（95%CI：0.98，1.00）。NFS 诊断各肝纤维化分期具有较高的效能，分别为≥F1：AUC=0.74（95%CI：0.53，0.95）；≥F2：AUC=0.81（95%CI：0.68，0.93）；≥F3：AUC=0.85（95%CI：0.75，0.95）；F4：AUC=0.91（95%CI：0.82，1.00），与NAFLD 各纤维化分期间的AUC 比较P 值均小于0.05（Delong 检验）（表2，图4）。

3 讨论

NAFLD 是非酒精刺激下肝脏脂质代谢紊乱导致脂质在肝脏中过度积聚，是引起肝功能异常最常见的慢性肝脏疾病之一[6]。根据病情轻重分为单纯性脂肪肝、NASH 及肝硬化，临床中35%～65%的NAFLD 患者会出现明显的肝纤维化症状，3%～15%的NAFLD 患者最终会发展为肝硬化[7]。超声、CT 及传统MRI 等影像学检查手段对NAFLD 的肝脂肪含量诊断应用较为成熟，但对NAFLD 合并炎症、肝纤维化的诊断尚无公认的令人满意的方法。与超声弹性成像相比，MRE 直接生成肝脏整体、客观的弹性图，既往研究证实MRE 具有十分良好的评估者间及评估者内部测量一致性（ICC＞0.9）[8-9]，除此之外，MRE 具有MRI 检查的优势，比超声更加安全及简便，适合疾病的复查与对比。

表2 MRE 诊断不同纤维化分期NAFLD 的阈值、AUC、敏感度及特异度

NASH、NAFLD 合并肝纤维化与单纯脂肪变性的鉴别对NAFLD 的临床治疗具有重要意义。在临床中，NASH 的基本治疗包括生活方式的改变（锻炼和饮食），早期NASH 但不伴随纤维化的患者可根据炎症程度给予治疗及改变生活方式；NASH 伴肝纤维化的患者，可采取更加积极的治疗方式，比如减肥手术[10]。目前，临床主要依靠肝穿刺活检获得的病理结果进行诊断，鉴于肝穿的多重局限性，本研究为临床提供了一种无创、可重复性高、患者依从性高的检查手段。在F0 期患者中，NASH 患者弹性值（（2.80±0.33）kPa）较无炎症患者（（2.09±0.10）kPa）明显升高，证实了MRE 能鉴别单纯性脂肪肝及早期脂肪性肝炎，且该过程在肝纤维化发生之前，有助于临床及早发现隐匿性炎症，从而进行积极治疗干预[11]。

图4 MRE 诊断NAFLD 各级纤维化的AUC 分别为≥F1：AUC=0.92（95%CI：0.84，0.99）；≥F2：AUC=0.94（95%CI：0.86，1.00）；≥F3：AUC=0.95（95%CI：0.90，1.00）；F4：AUC=0.99（95%CI：0.98，1.00）。NFS 诊断NAFLD 各级纤维化的AUC 分别为≥F1：AUC=0.74（95%CI：0.53，0.95）；≥F2：AUC=0.81（95%CI：0.68，0.93）；≥F3：AUC=0.85（95%CI：0.75，0.95）；F4：AUC=0.91（95%CI：0.82，1.00）。Figure 4.The AUC of MRE diagnosis of NAFLD was:≥F1:AUC=0.92 (95%CI:0.84,0.99);≥F2:AUC=0.94 (95%CI:0.86,1.00);≥F3:AUC=0.95(95%CI:0.90,1.00);F4:AUC=0.99(95%CI:0.98,1.00).The AUC of NFS diagnosis of NAFLD was:≥F1:AUC=0.74(95%CI:0.53,0.95);≥F2:AUC=0.81(95%CI:0.68,0.93);≥F3:AUC=0.85(95%CI:0.75,0.95);F4:AUC=0.91(95%CI:0.82,1.00).

以往研究表明MRE 弹性值能准确评价病毒性肝炎患者的肝脏纤维化程度[2]，MRE 诊断各期纤维化程度的AUC 值均在0.9 以上。NAFLD 患者的肝脏病变早期主要以脂质堆积为主，随后以炎症浸润及肝纤维化为主[12]。与乙肝及丙肝不同，NAFLD 患者的肝纤维化诊断更具挑战，一方面以脂肪肝为背景的病理改变是否影响弹性值的评价，另一方面脂肪肝患者体质量更大，机械波的传播更加困难。本研究证实了MRE 在脂肪肝患者中失败率很低，仅3 例（共84 例）存在MRE 技术问题。MRE 诊断NAFLD各级纤维化的AUC 均在0.9 以上，且准确率及特异度均高于0.8，较临床上常用的NFS 效能更佳。因此，我们推测，脂肪肝并不影响MRE 评价NAFLD肝纤维化，病理证实的脂肪沉积不改变肝硬度，而肥胖并未造成MRE 失败率增高。与超声弹性成像在肥胖患者中的局限性相比，MRE 更适合用于NAFLD 患者的肝纤维化评价。

本研究局限性：①本研究各组病例数较少，需进一步扩大样本量，并进行前瞻性研究及临床干预实验。②受试者的性别、体质量指数、被动刺激器拍板位置以及受试时间略有不同，对试验结果的影响尚需进一步研究。③本次研究MRE 采用60 Hz 频率，采用其他频率是否具有更好的诊断准确性有待考证[9，13]。

综上，MRE 有助于临床无创性诊断及评价NAFLD 肝纤维化分期。与血清学NFS 相比，MRE 是一种更加有效的预测肝纤维化的检查方法。未来有待于进一步扩大样本量，采用MRE 多参数结果解析纤维化、炎症及脂肪变等多种病理因素，并进行临床前瞻性干预实验，获得更具临床指导价值的影像证据。