过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展

王静 陈红 孙晓

[摘要]过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类由受体激活的转录因子，可以调节糖、脂质代谢，参与机体的炎症反应、细胞凋亡和动脉粥样硬化（AS）等疾病过程。PPARs可分为过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、过氧化物酶体增殖物激活受体β（PPARβ）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），目前PPARγ的研究最为广泛，PPARγ的翻译后修饰主要包括磷酸化、乙酰化、泛素化和小泛素相关修饰物化（SUMO化）等。近年来研究发现，PPARγ及其翻译后的磷酸化修饰与动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤等疾病密切相关。

[关键词]过氧化物酶体增殖物激活受体γ；过氧化物酶体增殖物激活受体γ磷酸化；动脉粥样硬化；糖尿病；肿瘤

[中图分类号] R735.35 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）4（c）-0030-04

Research advances in peroxisome proliferator-activated receptor γ and related diseases

WANG Jing1 CHEN Hong1 SUN Xiao2 LOU Xian-zhi1 TONG Hao3 ZHANG Man1▲

1. Department of Internal Medicine， Affiliated Central Hospital of Shenyang Medical College， Liaoning Province， Shenyang 110024， China； 2. Department of Internal Medicine， Shenyang Maternal and Child Hospital， Liaoning Province， Shenyang 110121， China； 3. Department of Tissue Engineering， China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110003， China

[Abstract] Peroxisome proliferator-activated receptors （PPARs） is a class of receptor-activated transcription factors that regulate sugar， lipid metabolism， and participate in the body′s inflammatory response， apoptosis，and atherosclerosis （AS）.PPARs can be divided into peroxisome proliferator-activated receptor α （PPARα）， peroxisome proliferator-activated receptor β （PPARβ） and peroxisome probiferator-activated receptor （PPARγ）. Currently， PPARγ is the most widely studied， post-translational modification of PPARγ mainly includes phosphorylation， acetylation， ubiquitination and small ubiquitin-related modification （SUMO）. In recent years， it has been found that PPARγ and its phosphorylation modification is closely related to diseases such as atherosclerosis， diabetes and tumor.

[Key words] Peroxisome proliferator-activated receptor γ； Phosphorylation of peroxisome proliferator-activated receptor γ； Atherosclerosis； Diabetes； Tumor

隨着社会的进步，人们生活水平的提高，动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤等慢性疾病的发病率逐年上升，目前已成为危害人类健康的重要疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）属于Ⅱ型核激素受体超家族成员[1]，1990年由Isseman首先在小鼠肝脏克隆发现，其分子量大约在55 kD，因其能被一类脂肪酸样化合物-过氧化物酶体增殖物（PP）活化，因而得名。PPARγ的基本功能包括调节脂肪酸的储存和糖代谢，随着研究的深入，发现PPARγ及翻译后的磷酸化修饰还具有多种生物学效应，研究表明，PPARγ及其磷酸化在促进肿瘤细胞凋亡、细胞分化、肥胖、糖尿病、炎症和动脉粥样硬化方面亦发挥重要作用[2]。使得PPARγ及其磷酸化成为临床医学和药理学研究的热点，并有望成为治疗上述疾病的新的药物靶点。本研究就PPARγ及其磷酸化修饰与疾病间的研究进展作一综述。

1 PPARγ

1.1 PPARγ的结构和分布

根据结构的差异，PPAR可分为三种亚型：PPARα，PPARβ和PPARγ。PPARγ含有4个功能区（图1），与N末端连接的A/B结构域，与DNA结合相关的C结构域、D结构域以及一个与C末端配体结合的E/F结构域[3]。N端是非配体依赖的转录活化域（A/B区），亦称为激活功能 1区（AF-1），主要负责PPARγ的磷酸化修饰；C区上70个左右的氨基酸序列构成了DNA结合区（DBD），主要促进靶基因启动子区PPARγ与反应元件的结合；是PPARγ发挥转录活性的主要位置；D区将DBD与配体结合区相连，是辅助因子结合区域；E/F区，负责配体特异性及PPAR的激活从而增加靶基因的表达，又叫AF-2区。PPARγ的分布广泛，在细胞内，PPARγ在脂肪细胞中表达最广泛，但其在平滑肌细胞、单核巨噬细胞多种细胞中表达也相对较高[4]。在组织中，PPARγ主要在脂肪组织中表达，在结肠和盲肠黏膜中度表达，在骨骼肌和肝脏中表达较少。

PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体γ；AF-1：非配体依赖的活化转录结构域；DBD：DNA结合结构域；AF-2：配体依赖的活化转录结构域。

1.2 PPARγ的磷酸化修饰

PPARγ的翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、泛素化等[5]，磷酸化是一种最常见的翻译后修饰形式，由三磷酸腺苷（ATP）提供磷酸基，并在蛋白激酶的催化下完成，是PPARγ第一个被报道的修饰形式。PPARγ的磷酸化过程包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、细胞周期素依赖的蛋白激酶5（Cdk5）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等。近年来研究发现，PPARγ的功能及作用与翻译后的磷酸化修饰密切相关，PPARγ的AF1区域由PPARγ1的丝氨酸82位点（Ser82）和PPARγ2的丝氨酸112位點（Ser112）活化MAPK来抑制PPARγ的转录活性[6]。Ser112位点被MAPK磷酸化后，可以抑制PPARγ同配体的结合，从而降低PPARγ蛋白的活性。而PPARγ激动剂可抑制PPARγ的磷酸化作用，因此，PPARγ相应位点的磷酸化修饰与PPARγ的活性及功能密切相关。

2 PPARγ及其磷酸化修饰与疾病

2.1 PPARγ与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（athero sclerosis，AS）是一种慢性炎症性的病理改变，是冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死、外周血管病的主要病因。PPARγ作为一种与代谢相关的核受体转录因子，在血管硬化的病理发生过程中起重要作用[7-8]。PPARγ与动脉粥样硬化存在相关性，有研究证明PPARγ能抑制动脉粥样硬化的发展，在巨噬细胞中敲除PPARγ可加速动脉粥样硬化的发生[9]。制造动脉粥样硬化模型后发现，主动脉中PPARγ与低密度脂蛋白胆固醇增高程度、动脉粥样硬化程度成负相关，加用PPARγ激活剂可以明显减轻动脉粥样硬化的程度[10]。载脂蛋白E基因敲除小鼠（Apo-/-）使用PPARγ激动剂，可减轻动脉粥样硬化的发展，同时减少颈动脉球囊损伤后颈动脉内膜的增生[11]。孔杰辰等[12]发现在动脉粥样硬化性急性脑梗塞患者体内，PPARγ表达增多。脂质代谢异常是动脉粥样硬化发展最重要的病因。PPARγ缺乏型新生小鼠在出生后不久即出现严重的脂肪代谢障碍[13]，HDL可能通过上调PPARγ/CD36途径，增加脂多糖（LPS）刺激的炎性脂肪细胞对氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的摄取[14]。缺血再灌注损伤时可通过降低PPARγ的磷酸化来抑制PPARγ信号通路的激活。说明PPARγ及其磷酸化与动脉粥样硬化密切相关。

2.2 PPARγ与糖尿病

PPAR-γ及其磷酸化与糖尿病密切相关，可通过多种途径调节糖代谢。高血糖刺激作用下，髓核细胞中PPARγ的表达增加，并与葡萄糖浓度呈正比关系[15]。噻唑烷二酮（TZD）可增强2型糖尿病患者的胰岛素作用[1]，使糖化血红蛋白和空腹血糖均降低。在骨骼肌中，微小核糖核酸27-α（miR-27α）可通过抑制PPARγ损害胰岛素作用，从而调控血糖[16]。PPARγ是胰岛素作用的重要蛋白[17]，氨基末端激酶（JNK）是MAPK的家族成员之一，JNK通路可以通过调控PPARγ的表达，抑制胰岛细胞的凋亡，改善胰岛素抵抗[18]。甲状腺激素受体相关蛋白3（Thrap3）在PPARγSer273磷酸化时可以直接与PPARγ相互作用，Thrap3/PPARγ复合物可能是2型糖尿病的有效治疗靶点。这不仅让研究者对PPARγ磷酸化有了新的认识，同时表明PPARγ的磷酸化修饰位点可能成为糖尿病新的治疗靶标。

2.3 PPARγ与肿瘤

最近的研究表明，PPARγ在受体激活条件下可参与多种与肿瘤相关基因的调节[19]。PPARγ在多种肿瘤细胞中均有表达，包括胃癌、结肠癌、肝细胞癌、肺癌和乳腺癌等。PPARγ激动剂和抑制剂抗肿瘤作用主要在其可诱导细胞凋亡，抑制血管生成及降低抗凋亡因子的表达[20-22]。在胃癌细胞中，PPARγ通过上调胰岛素样生长因子结合蛋白-3从而诱导生长抑制、促进细胞凋亡[23]。罗格列酮通过抑制TLR4依赖性MAPK途径，抑制食管癌细胞增殖并诱导其凋亡[24-25]。在肝细胞癌（HCC）中PPARγ被下调，异位表达PPARγ可抑制HCC细胞的转移活性[26]。肾癌中，PPARγ激动剂和抑制剂均可抑制肾癌细胞A498细胞的增殖，诱导其凋亡，从而产生抗肿瘤作用[27]。同时PPARγ激动剂罗格列酮与放射治疗联合应用可增强放疗的有效性，抑制肿瘤的局部增长，降低远处转移风险并延缓肿瘤复发[28]。但PPARγ在肿瘤发展中的作用可能也与PPARγ翻译后磷酸化修饰有关。TZD阻断Ser273磷酸化可增加DNA损伤的累积，促进细胞凋亡。PPARγ Ser82/Ser84位点可以通过丝裂原活化蛋白激酶-细胞外信号调节激酶（MEK/ERK）增加小鼠（Ser82）和人（Ser84）磷酸化在肝肿瘤中的表达[29]。人纤维肉瘤细胞中PPARγ Ser84（小鼠Ser112）有促进细胞增殖作用[30]。在结肠癌中，促胃液素可以通过PPARγ磷酸刺激肿瘤细胞的增殖，如果磷酸化位点突变（Ser84）则可逆转促胃液素的效应。这表明PPARγ及其磷酸化修饰与多种肿瘤的发生发展有关，提示其可能成为肿瘤治疗的靶标。

3讨论

目前动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤的发病率不断上升，已严重威胁人类健康，PPARγ与这些疾病的发生发展密切相关。细胞沉默调节蛋白1（SIRT1）可通过去乙酰化PPARγ抑制PPARγ的表达，从而延缓衰老，同样PPARγ可以负反馈抑制SIRT1的表达进而促进衰老，因此笔者推测SIRT1与上述疾病也有一定关系，但目前研究较少。虽然目前PPARγ及其磷酸化的研究成果已为疾病的治疗提供了新的思路，但有许多PPARγ的代谢通路和转录后修饰的蛋白酶所调控靶基因机制还不清楚。笔者相信，随着研究的不断进展，PPARγ及其磷酸化作为疾病治疗的靶标的研究会逐步明确，并有望对这些疾病的预防和治疗起到至关重要的作用。

[參考文献]

[1]Han L，Shen WJ，Bittner S，et al.PPARs：regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease.Part Ⅱ：PPAR-β/δ and PPAR-γ[J].Future Cardiol，2017，13（3）：279-296.

[2]Sharma AK，Bharti S，Goyal S，et al.Upregulation of PPARγ by Aeglemarmelos ameliorates insulin resistance and β-cell dysfunction in high fat diet fed-streptozoto-C in induced type 2 diabetic rats[J].Phytother Rese，2011，25（10）：1457-1465.

[3]Han L，Shen WJ，Bittner S，et al.PPARs：regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease.Part Ⅰ：PPAR-α[J].Future Cardiol，2017，13（3）：259-278.

[4]Duan SZ，Usher MG，Mortensen RM.PPARs：the vasculature，inflammation and hypertension[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18（2）：128-133.

[5]Jiang X，Ye X，Guo W，et al.Inhibition of HDAC3 promotes ligand independent PPAR-γ activation by：protein acetylation[J].J Mol Endocrinol，2014，53（2）：191-200.

[6]Tian L，Wang C，Hagen FK，et al.Acetylation-defective mutants of PPARγ is associated with decreased lipid synthesis in breast cancer cells[J].Oncotarget，2014，5（17）：7303-7315.

[7]Cai W，Yang T，Liu H，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor γ （PPARγ）：Amastergatekeeper in CNS injury and repair[J].Prog Neurobiol，2017，10（2）：163-164.

[8]Villapol S.Roles of peroxisome proliferator-activated receptor γ on brain and peripheral inflammation[J].Cell Mol Neurobiol，2018，38（1）：121-132.

[9]Huang JV，Greyson CR，Schwartz GG.PPAR-γ as a therapeutic target in cardiovascul-ardisease：evidence and uncertainty[J].J Lipid Res，2012，53（9）：1738-1754.

[10]Li B，Chen M，Guo L，et al.Endogenous 2-arachidonoylglycerol alleviates cyclooxygenases-2 E1 evation-mediated neuronal injury from SO2 inhalation via PPARγ pathway[J].Toxicol Sci，2015，147（2）：535-548.

[11]Lim S，Lee KS，Lee JE，et al.Effect of a new PPAR-γ agonist，lobeglitazone，on neneo in Timal for mation after balloon injury in rats and the development of Atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2015，243（1）：107-119.

[12]孔杰辰，李美玉，赵颖宇，等.探究急性脑梗塞患者血清PPARγ检测的意义[J].中国临床实用医药，2016，7（1）：62.

[13]O′Donnell PE，Ye XZ，Dechellis MA，et al.Lipodystrophy，diabetes and normal serum insulin in PPARγ-deficient neonatal mice[J].PLoS One，2016，11（8）：e0160636.

[14]Zhong Q，Zhao S，Yu B，et al.High-density lipoprotein increases the uptake of oxidized low density lipoprotein via PPARγ/CD36 pathway in inflammatory adipocytes[J].Int J Biol Sci，2015，11（3）：256-265.

[15]Jiang C，Liu S，Cao Y，et al.High glucose induces autophagy through PPARγ-dependent pathway in human nucleus pulposus cells[J].PPAR Res，2018，2018（2）：1-9.

[16]Yu Y，Du H，Wei S，et al.Adipocyte-derived exosomal MiR-27a induces insulin resistance in skeletal muscle through repression of PPARγ[J].Theranostics，2018，8（8）：2171-2188.

[17]Liu HJ，Zhang CY，Song F，et al.A novel partial agonist of peroxisome proliferator activated receptor γ with excellent effect on insulin resistance and type 2 diabetes[J].J Phamacol Exp Ther，2015，353（3）：573-581.

[18]Koh ES，Lim JH，Kim MY，et al.Anthocyanin-rich Seoritae extract ameliorates renal lipotoxicity via activation of AMP-activated protein Kinase in diabetic mice[J].J Transl Med，2015，1（13）：203.

[19]张瑜，邢志佳，马宇衡，等.PPARγ激动剂的研究进展[J].中国新药杂志，2015，23（7）：771-777.

[20]吴良洪，程南生，熊先泽，等.PPARγ配体RGZ对胆管癌移植癌抗肿瘤活性的实验研究[J].四川医学，2017，38（4）：376-381.

[21]李西梅，张月萍，高端萍，等.PPARγ在结肠癌中的表达及其临床意义[J].宁夏医学杂志，2016，38（3）：212-214.

[22]王鹏，李晋福，弓俊胜，等.过氧化物酶体增殖物激活受体γ与肿瘤[J].中华临床医师杂志电子版，2016，10（20）：3081-3084.

[23]Kim SY，Kim MS，Lee MK，et al.PPARγ induces growth inhibition and apoptosis through upregulation of in sulin-like growth factor-binding protein-3 in gastric cancer cells[J].Braz J Biol Res，2015，48（3）：226-233.

[24]Lam M，Samuel C，Royce S，et al.Differential inhibition of airway contraction by relaxin and rosiglitazone[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，191（13）：4999.

[25]Wu K，Yang Y，Liu D，et al.Activation of PPARγ suppresses proliferation and induces apoptosis of esophageal cancer cells by inhibiting TLR4-Dependent MAPK pathway[J].Oncotarget，2016，7（28）：44 572-44 582.

[26]Shen B，Chu ES，Zhao G，et al.PPARγ inhibits hepatocellular carcinoma metastases in vitro and in mice[J].Br J Cancer，2012，106（9）：1486-1494.

[27]業磊，佟发春，李健康，等.PPARγ在肾癌细胞凋亡中的调控作用[J].昆明医科大学学报，2018，39（5）：29-34.

[28]Huang GD，Li MY，Jie L，et al.Synergy between peroxisome proliferator activated receptor γ agonist and radiotherapy in cancer[J].Cancer Sci，2018，109（7）：2243-2255.

[29] Shu Y，Lu Y，Pang X，et al.Phosphorylation of PPARγ at Ser84 promotes glycolysis and cell proliferation in hepatocellular carcinoma by targeting PFKFB4[J].Oncotarget，2016，7（47）：76 984-76 994.

[30]Pang X，Shu Y，Niu Z，et al.PPARγ1 phosphorylation enhances proliferation and drug resistance in human fibrosarcoma cells[J].Exp Cell Res，2014，322（1）：30-38.

（收稿日期：2018-09-28 本文编辑：孟庆卿）