血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA242及CA724联合检测在胃癌诊断中的价值分析

刘彦合,宋杰峰,李慧,叶晓谊,曾祥勇

胃癌属临床常见恶性肿瘤，流行病学调查显示，其起源于胃黏膜上皮，男性发病率仅次于肺癌、前列腺癌，男女发病率之比为1.5～2.5∶1，与幽门螺杆菌感染、家族遗传、地域差异、饮食、性别等因素有关[1]。有资料显示，局限于胃壁黏膜层的胃癌早期手术治疗后5年生存率高于晚期患者，但大部分患者一经诊断即为晚期，早期诊断率<10%，导致5年生存率约为20%左右[2]。既往报道称胃癌筛查方法包括影像学及内镜检查、静脉采血化验，其中影像学检查操作复杂，对人体存在辐射性，费用高，准确度低于胃镜检查，故胃早癌大规模筛查中难以推广；内镜检查窄带成像技术虽可实现对胃局部粘膜的细微观察，但具有侵入性，患者存在一定痛苦，且花费较高，致使患者依从性较差，临床应用受限；而采集外周血行肿瘤标志物化验，取材容易，操作便捷，花费较低，且诸多肿瘤标志物特异性较高，故在胃癌大规模筛查中具有可行性[3]。目前临床上诸多传统肿瘤标志物已被广泛用于早期胃癌普查及筛查，包括癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、糖链抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖链抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)、糖链抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)等，在临床应用中发现单项检测特异性、敏感性、准确度偏低，易漏诊[4]。基于此，本文主要探讨CEA、CA19-9、CA242、CA724联合检测诊断胃癌的特异性、敏感性，旨在早期发现胃癌，为其临床诊治提供可靠依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2016年12月至2018年12月于我院收治的84例胃癌患者为A组，另选取同期收治的58例胃良性疾病者和58例健康体检者分别设为B、C组。上述所有对象均对本研究知情，且签署同意书，获我院医学伦理委员会批准。其中A组男55例，女29例，年龄18～84(57.73±10.24)岁，病程2～12(5.18±1.20)年；TNM分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期33例，Ⅲ期24例，Ⅳ期10例；组织学分型：印戒细胞癌14例，乳头状腺癌58例，粘液腺癌2例，管状腺癌1例，特殊类型胃癌9例。B组男38例，女20例，年龄18～80(56.87±10.02)岁，病程1～11(5.10±1.05)年；疾病类型：胃溃疡19例，慢性萎缩性胃炎18例，胃息肉21例。C组男36例，女22例，年龄18～78(55.79±9.83)岁。三组年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①胃癌：符合《食管癌和胃癌治疗指南》[5]中胃癌诊断标准，均经胃镜、CT、B超等检查，经病理诊断确诊；无其他部位原发癌；无化疗、放疗及免疫治疗史；年龄>18岁；②胃良性疾病：均经病理组织学检查确诊为胃良性疾病；无其他部位肿瘤；年龄>18岁；③健康体检者：既往无严重心、脑、肝、肺、肾等原发性疾病，相关检查均处于正常范围；年龄>18岁。

1.2.2 排除标准 ①伴重要脏器功能障碍；②合并精神疾患者；③合并败血性休克、出血性休克、心肌梗死等疾病；④重度营养不良；⑤妊娠、哺乳期妇女。

1.3 方法

采用真空采血管抽取所有研究对象空腹静脉血5 mL，自然凝集0.5 h，4 ℃离心机2 500 rpm离心10 min后吸取上清液，于-20 ℃条件下备测。采用全自动化学发光免疫分析仪(ADVIA CENTAUR型，德国拜尔公司)，以酶联免疫吸附试验测定CEA，放射免疫法测定CA242，电化学发光法测定CA724、CA19-9，试剂盒均购自美国BAYER公司。血清肿瘤标志物参考值范围：①CEA：0～5 μg/L；②CA242：0～12 U/mL；③CA19-9：0～39 U/mL；④CA724：0～6 U/mL。联合检测时，多项指标中任一项阳性则为阳性，各项指标均为阴性则为阴性。

1.4 观察指标

对比三组CEA、CA19-9、CA242、CA724水平，分析胃癌不同分期患者上述血清肿瘤标志物水平，并观察上述血清肿瘤标志物对胃癌的预测价值，探讨血清CEA、CA19-9、CA242、CA724联合诊断胃癌的敏感性与特异性。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 三组血清肿瘤标志物水平比较

A组CEA、CA19-9、CA242、CA724均显著高于B、C组(P<0.05)，B组上述血清肿瘤标志物较C组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 胃癌不同分期患者血清肿瘤标志物水平比较

胃癌Ⅰ期患者CEA、CA19-9、CA242、CA724显著高于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者(P<0.05)，Ⅱ期患者上述指标均显著高于Ⅲ、Ⅳ期者(P<0.05)，Ⅲ期患者上述指标均显著高于Ⅳ期者(P<0.05)，见表2。

表1 三组血清肿瘤标志物水平比较

注：#采用Welch稳健方差分析；与A组比较，①P<0.05

表2 胃癌不同分期患者血清肿瘤标志物水平比较

注：#采用Welch稳健方差分析；与Ⅰ期比较，①P<0.05；与Ⅱ期比较，②P<0.05；与Ⅲ期比较，③P<0.05

2.3 血清肿瘤标志物对胃癌的预测价值

经ROC曲线处理，结果显示血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA242、CA724对胃癌均有一定预测价值，曲线下面积分别为0.807、0.764、0.823、0.816，见表3及图1～4。

2.4 血清肿瘤标志物联合诊断胃癌敏感性与特异性分析

血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA242、CA724联合诊断胃癌灵敏度为94.05%，特异度为63.79%，见表4。

表3 血清肿瘤标志物对胃癌的预测价值

注：*采用Fisher精确检验

图1 血清CEA预测胃癌的ROC曲线 图2 血清CA19-9预测胃癌的ROC曲线

图3 血清CA242预测胃癌的ROC曲线 图4 血清CA724预测胃癌的ROC曲线

表4 血清肿瘤标志物联合诊断胃癌敏感性与特异性分析

3 讨论

据报道，目前国内胃癌缺少早期诊断方法，大部分患者就诊时已处于中晚期，早期患者约为10%左右，手术切除率及5年生存率均较低，如何提高胃癌早期诊断率、减少患者死亡率已成为临床迫切需要解决的问题[6-7]。既往报道称气钡双重造影、胃镜、CT等影像学检查费用较高，难以发现微小病灶，在胃癌早期诊断、复发转移及疗效评估等方面存在一定限制；而肿瘤标志物检测作为临床常用辅助检查手段，因检查快速、方便、便捷、无创等优势已被广大患者所接受[8]。肿瘤标志物往往存在于恶性肿瘤组织中，通过多种方法检测肿瘤患者血液、组织等来获知其水平，其量、阳性率变化能有效判断肿瘤是否存在、生长情况(包括肿瘤大小、浸润深度、复发转移等)及临床治疗效果。目前关于胃癌血清肿瘤标志物的研究报道较多，有资料显示，临床应用较为普遍的包括CEA、CA19-9、CA242、CA724等，均可反映胃癌病情进展情况，对胃癌预后判断具有重要意义[9]。

CEA属糖类蛋白癌胚抗原，存在于胚胎组织中，正常情况下血清中CEA含量极少，机体出现肿瘤时其血清中含量上升。Fan B[10]等发现，胃癌患者血清中CEA敏感性高达51.2%，其水平与胃癌临床分期密切相关。高文华[11]等认为胃癌患者血清中CEA与TNM分期、浆膜浸润、肿瘤大小、淋巴结转密切相关，并可评价患者化疗疗效(CEA下降>50%，或降至正常范围且持续≥1个月，则判断治疗有效；若治疗后呈持续增高趋势，则显示预后不良)，证实血清CEA可反映胃癌病情进展，在胃癌早期诊断中具有重要意义。本研究结果显示，A组CEA明显高于B、C组，随着胃癌临床分期的增加，血清CEA呈升高趋势；而CEA对胃癌有一定预测价值，曲线下面积为0.807，高于Yao L[12]等报道结果，可能原因如下：①早期病例数收集较少、Ⅲ、Ⅳ期病例数较多；②CEA多克隆抗体易与样品中其他抗原结合，导致假阳性结果增多，检测敏感性增加。

CA19-9属糖类大分子蛋白，于血清中以唾液粘蛋白形式存在，能特异性结合胃肠道癌细胞表面受体，属胃肠道肿瘤相关抗原，其血清检测已被广泛应用于癌症患者辅助诊断中。有报道称胃癌患者血清中CA19-9存在过度表达，其血清含量高低与胃癌患者是否属于晚期有关，且与患者生存期呈负相关[13]。Guo J[14]等报道胃癌患者血清中CA19-9敏感性为31.5%～68.0%，其水平与患者临床TNM分期呈正相关。另有报道称胃癌患者血清中CA19-9阳性率仅达21.7%～40.5%，其水平随TNM分期递增而上升[15]。本研究结果显示，A组CA19-9明显高于B、C组，随着胃癌临床分期的增加，血清CA19-9呈上升趋势，而CA19-9预测胃癌的曲线下面积为0.807，与大量文献资料[16-17]显示的数据基本一致。

CA242属于粘蛋白类糖蛋白，为新型肿瘤相关抗原，最早用于筛查肺癌、胰腺癌、大肠癌，其他癌症患者血清中也存在CA242过度表达；而正常人血清中期表达水平极低。Zhao LY[18]等报道发现血清中CA242浓度与肿瘤大小、恶性程度、浸润范围等因素有关，其检测胃癌敏感性高达25%～60%。徐鑫[19]等报道CA242预测胃癌的灵敏度达70.00%，特异度为73.33%。本研究结果显示，A组CA242明显高于B、C组，随着胃癌临床分期的增加，血清CA242呈上升趋势，而CA242预测胃癌的曲线下面积为0.823，证实其在胃癌早期诊断中具有重要作用。

CA724属肿瘤糖蛋白抗原，由单抗B72.3识别，属高相对分子质量粘蛋白类癌胚抗原性质肿瘤标志物。Chen XZ[20]等发现，胃癌患者血清中CA724存在较高表达，敏感性、特异性分别为67.3%、78.9%，而良性肿瘤患者和健康人群血清中CA724含量极低。Assmar M[21]等认为，血清CA724与肿瘤浸润深度、淋巴结转移密切相关，可反映胃癌患者体内肿瘤负荷，在胃癌早期诊断及复发监测中意义重大。本研究结果显示，A组CA724明显高于B、C组，随着胃癌临床分期的增加，血清CA724呈升高趋势；而CA724对胃癌有一定预测价值，曲线下面积为0.816，这与上述报道结论相似，证实血清CA724对胃癌早期辅助诊断具有重要意义。

本研究结果显示，血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA242、CA724联合诊断胃癌灵敏度为94.05%，这与Shimada H[22]等研究结论相似。谭祥[23]通过对120例胃癌患者进行系统研究，也发现胃癌分期越高，CA724、CEA、CA242、CA19-9水平越高，单项血清肿瘤标志物检查结果的阳性率也越高，证实病情越严重，血清标志物对该疾病的判断越准确；而上述指标联合诊断肺癌准确度为80.00%，灵敏度为98.18%，这与本研究结论相似。本研究显示，联合检测的特异度仍然较差，可能是因本研究采用并联阳性诊断的方法，提高了灵敏度，特异度则相应降低。目前尚未发现针对胃癌的特异性肿瘤相关抗原，胃癌特异性抗原还有待今后进一步研究。

综上，血清CEA、CA19-9、CA242、CA724联合检测对早期胃癌诊断具有重要的应用意义，值得临床积极推广。但本文样本量偏小，未分析上述指标2联、3联诊断胃癌的效能，且未评估上述指标对胃癌转移及预后的判断价值，故有待今后深入调查研究。