含铋剂四联疗法对幽门螺杆菌阳性小儿消化性溃疡的疗效观察

梅玲华,贺兆平,杨永宏,苏乐

消化性溃疡主要是胃和十二指肠的慢性溃疡，是消化系统较为常见的疾病之一，临床主要表现为慢性、周期性、节律性上腹痛、黑便、呕吐咖啡渣样物等[1]。小儿消化性溃疡的发生率低于成人，但并不少见，继发性多于原发性，常继发于严重感染(肺炎、肠胃炎等)、长期使用肾上腺皮质激素、重度营养不良和严重烧伤等[2]。近年来，随着胃镜技术的不断发展和儿科医生对小儿消化性溃疡的深入研究，其检出率不断提高，发病率呈现持续上升的态势[3]。由于小儿消化性溃疡的病程较长、病情复杂，如不能得到及时有效的治疗，生长发育会受到影响。小儿消化性溃疡的发病原因多为幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染，引起消化道溃疡的发生、延迟愈合和复发，精神因素也是影响发病的重要因素，好发于情绪易波动的患儿[4]。小儿消化性溃疡的诊治难度较成人大，治疗要求较高，在药物的选择方面更应当引起重视。目前临床治疗H.pylori相关性消化性溃疡主要以质子泵抑制剂联合两种抗生素为主[5]。但由于耐药性的不断增强，H.pylori的根除率降低，临床需要更加有效的方法对该病进行治疗[6]。因此，本文在此基础上研究了含铋剂的四联疗法治疗小儿消化性溃疡的临床效果，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年3月至2018年3月榆林市第二医院收治的H.pylori(+)消化性溃疡患儿91例，采用随机数字表法分为两组，对照组给予奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素治疗，观察组在对照组的基础上联合枸橼酸铋钾治疗。对照组45例，男27例，女18例；年龄3～12岁，平均(5.85±3.54)岁；其中胃溃疡31例，十二指肠溃疡14例；病程1～8个月，平均(3.21±0.28)个月。观察组46例，男26例，女20例；年龄3～11岁，平均(5.01±3.23)岁；其中胃溃疡30例，十二指肠溃疡16例；病程1～10个月，平均(3.89±0.33)个月。两组一般资料相比无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准

纳入标准：①所有患儿均符合《诸福棠实用儿科学》中关于小儿消化性溃疡的诊断标准[7]；②采用快速尿素酶试验检测H.pylori均为阳性；③入组前4周未使用抗生素、抑酸药和胃黏膜保护剂；④患儿家属自愿签署知情同意书,且获得医院医学伦理委员会批准。排除标准：①有抗生素过敏史者；②合并肝肾功能异常者；③合并消化道溃疡严重并发症者；④合并其他严重疾病者。

1.3 治疗方法

对照组：给予克拉霉素(江苏润邦药业有限公司，国药准字H20093160)250 mg，2次/d；阿莫西林(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022107)，1 g/次，2次/d；奥美拉唑(河南羚锐制药股份有限公司，国药准字H20059988)，20 mg/次，2次/d。观察组：在对照组的基础上联合枸橼酸铋钾(无锡福祈制药有限公司，国药准字H32022693，一包0.6 g (含铋110 mg))，2包/次，2次/d。两组均持续治疗14 d抑除H.pylori，14 d后停用抗生素，改用抑酸、胃黏膜保护剂等对症治疗4～6周促进溃疡愈合。治疗期间出现轻微不良反均进行对症处理，不影响患儿治疗。如出现中重度不良反应立即停药并进行对症处理。

1.4 观察指标

①观察并比较两组患儿的临床疗效，评定标准：显效：临床症状基本消失，溃疡完全愈合，无炎性细胞浸润；有效：临床症状有所缓解，溃疡愈合面积超过50%，炎性细胞浸润好转；无效：临床症状无好转，炎性细胞浸润加重[8]。总有效率=(显效+有效)/n×100%。②比较两组患儿治疗前后的血清NO和TGF-β1水平，分别于治疗前后抽取两组儿的空腹静脉血3 mL，采用ELISA法测定NO水平，采用放射免疫法测定TGF-β1水平。③观察并比较两组患儿的病情缓解时间。④比较两组患儿H.pylori根除率、溃疡愈合率、不良反应发生率和复发率。快速尿素酶试验检测阴性为H.pylori根除，采用胃镜检查溃疡是否全部愈合。随访1年，观察两组患儿的复发情况，复发判定标准[7]：出现上腹痛、黑便、呕血等临床症状，且胃镜复查显示原愈合溃疡再次发生溃疡。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组的总有效率为93.55%，对照组为73.33%，观察组显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n(%)]

注：*与对照组比较，Fisher精确检验P=0.043。

2.2 两组NO和TGF-β1水平比较

治疗前两组的NO和TGF-β1水平比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后均低于治疗前，且观察组显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 两组症状缓解时间比较

观察组患儿的腹痛缓解时间、反酸缓解时间、烧灼感缓解时间、H.pylori转阴时间和溃疡消失时间显著短于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 两组NO和TGF-β1水平比较

注：与本组治疗前相比，*P<0.05

表3 两组症状缓解时间比较

注：*采用t′检验

2.4 两组H.pylori根除率、溃疡愈合率、不良反应发生率和复发率比较

观察组溃疡愈合率和H.pylori根除率显著高于对照组(P<0.05)；两组患儿治疗期间均无中重度不良反应发生，以轻微的腹泻、腹胀、头晕为主，对症处理后消失，不影响患儿治疗。对照组发生轻度腹泻2例、腹胀1例、头晕1例，观察组发生轻度腹泻1例、腹胀1例，两组比较无统计学差异(P>0.05)；两组复发率相比无统计学差异(P>0.05)，见表4。

3 讨论

3.1 小儿消化性溃疡的特点及临床治疗方法

小儿消化性溃疡是消化系统常见的疾病之一，好发于冬春季节，男性发病率高于女性[9]。消化性溃疡好发于胃和十二指肠，临床主要表现为食欲下降、腹痛、反酸和灼烧感等，严重者可能会发生肠梗阻或穿孔等并发症。有研究表明，消化性溃疡的发生与胃酸、蛋白酶的消化和H.pylori感染具有密切关系，还与不良的饮食习惯、遗传及非甾体抗炎药的使用有关[10]。临床常在禁食和避免辛辣刺激食物的基础上控制胃粘膜出血，并抑制胃酸分泌，可改善患者胃粘膜的损伤[11]。由于小儿的消化系统尚处于发育期、免疫系统极易受到破坏，对于抗生素的选择尤为重要。在常用的三联疗法中，奥美拉唑是第一代质子泵抑制剂，具有较好的抑酸效果，可显著减轻患儿的腹痛症状[12]。阿莫西林是一种广谱青霉素类抗生素，对H.pylori具有显著的抑制作用[13]。

表4 两组H.pylori根除率、溃疡愈合率、不良反应发生率和复发率比较 [n(%)]

注：*采用Fisher精确检验。

3.2 克拉霉素联合枸橼酸铋钾治疗小儿消化性溃疡的效果分析

克拉霉素为大环内酯类抗生素，具有较强的抗菌作用，还具有较高的耐酸性，可在消化性溃疡患儿胃酸水平较高的情况下保持稳定，发挥抗H.pylori的作用，且可降低H.pylori的耐药性[14]。枸橼酸铋钾是临床常用药物，亲和力较强，可在溃疡表面形成一层保护膜，还可以沉积于H.pylori的细胞壁上，使得细胞质内发生空泡样变化，从而使菌体破裂死亡[15]。本研究在质子泵抑制剂奥美拉唑、抗生素阿莫西林和克拉霉素的基础上联合枸橼酸铋钾对小儿H.pylori(+)消化性溃疡进行治疗发现，观察组患儿的总有效率为93.55%，对照组为73.33%，提示含铋剂的四联疗法治疗小儿H.pylori(+)效果更佳。单纯应用抗菌药物和质子泵抑制剂临床效果较为局限，在持续的消化道溃疡病变下易产生磷脂酶和蛋白酶，进一步促进胃粘膜分解，导致胃粘膜屏障遭到破坏，发生慢性炎症、进一步扩大胃溃疡面，甚至发生胃粘膜隐匿性出血。枸橼酸铋钾是胃粘膜保护剂，可在胃酸下于溃疡面形成保护膜，促进溃疡愈合和粘膜再生[16]。

在机体发生感染时，可激活NO诱导合成酶，使得血清NO水平显著升高，进一步加重炎性反应[17]。TGF-β1可直接抑制抗体的产生，其水平降低可缓解溃疡部位炎症的蔓延[18]。本研究发现，观察组患儿治疗后的血清NO和TGF-β1水平著抵于对照组，且观察组的腹痛缓解时间、反酸缓解时间、烧灼感缓解时间、H.pylori转阴时间和溃疡消失时间显著短于对照组。提示含铋剂的四联疗法治疗小儿H.pylori(+)消化性溃疡可迅速缓解临床症状，改善炎性反应。可能是由于在奥美拉唑抑酸，阿莫西林和克拉霉素抗H.pylori的基础上，加用枸橼酸铋钾进一步抑制或杀灭了H.pylori，降低了炎性反应，同时具有促进溃疡愈合的作用[19]，提高了治疗效果的同时缩短了症状缓解时间。观察组患儿溃疡愈合率和H.pylori根除率显著高于对照组，枸橼酸铋钾在酸性条件下可与蛋白络合形成保护膜覆盖与溃疡表面，防止蛋白酶及食物等的刺激[20]。还可通过与表皮生长因子结合聚集于溃疡面，有助于促进溃疡的愈合，同时还能通过促进前列腺素和碳酸氢盐的分泌而增强黏膜保护作用[21-22]。另外，枸橼酸铋钾还具有显著的杀伤H.pylori的作用，不仅提高了溃疡的愈合率，对于H.pylori也具有较好的根治效果[23]。

3.3 克拉霉素联合枸橼酸铋钾治疗小儿消化性溃疡的不良反应和复发情况

由于小儿各系统功能尚未发育完全，在临床用药的选择过程中需要考虑药物的不良反应，尽可能选择对患儿影响较小的药物[24-25]。本研究发现，两组患儿均出现腹泻、腹胀、头晕等不良反应，但两组的不良反应发生率没有显著性差异，且无重大不良反应事件发生。说明加用枸橼酸铋钾不会增加患儿的不良反应，临床用药安全性较高。这与罗君[26]等人的研究结果一致。在复发率方面，观察组无复发病例，对照组复发3例，虽然两组无统计学差异，但仍然可以说明加用枸橼酸铋钾治疗小儿H.pylori(+)消化性溃疡复发率较低。

综上所述，含铋剂的四联疗法治疗H.pylori(+)小儿消化性溃疡临床效果显著，可有效缓解临床症状并显著缩短病情缓解时间，H.pylori根除率和溃疡愈合率较高，且不增加患儿的不良反应和复发率，值得临床借鉴。