胆管癌姑息性切除术后持续热灌注化疗用于进展期胆管癌的临床研究

邹香妮,迟文成,唐寅,张敏

胆管癌起源于胆管内皮，据报道[1]发病率占消化系统恶性肿瘤的3%。相较于其他恶性肿瘤更易发生早期淋巴转移与远处转移，通常预后较差。目前，根治手术是可能治愈胆管癌的唯一手段[2]，但相关报道显示，由于缺乏早期典型症状，多数患者发现时已处于进展期，失去根治手术的机会[3]。以化疗为主的姑息治疗是胆管癌临床治疗的主要手段，旨在延缓病情、延长生存期。有研究指出[4-5]，持续腹腔热灌注化疗(continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy,CHPPC)可利用热效能及腹腔高浓度化疗药物不可逆性杀死肿瘤细胞，从而抑制肿瘤转移和复发，与常规化疗相比更具优势。但目前，CHPPC多用于胃癌治疗[6-7]，在胆管癌患者中的应用研究仍较为缺乏。本研究以80例进展期胆管癌患者作为研究对象，观察CHPPC治疗进展期胆管癌患者的缓解率与随访结果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准

①符合《胆管癌诊断与治疗-外科专家共识》[8]中诊断标准，经术后病理或穿刺活检证实为进展期胆管癌，均Ⅲ期和Ⅳ期；②初诊、初治患者，入组前无相关治疗史；③卡氏功能状态评分标准(KPS)评分≥70分；④年龄18～70岁；⑤签署知情同意书。

1.1.2 排除标准

①伴明显脏器功能异常者；②有出血倾向者；③存在明显手术或化疗禁忌证者；④对化疗药物过敏者；⑤伴其他部位原发性恶性肿瘤者；⑥因各种原因未完成全程治疗者与失访者。

1.1.3 研究对象

选取本院2015年1月至2018年4月收治的胆管癌患者80例进行前瞻性研究，符合上述纳入与排除标准。用电脑随机编号后将单数号选入实验组、双数号选入对照组，各40例。两组一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

两组均予胆管癌姑息性切除术，并结合实际情况联合腹腔镜下腹腔探查术、胆管探查、T管引流、淋巴结局部切除术。

对照组：于术后4周开始采取常规静脉化疗，化疗方案SOX：①奥沙利铂(生产批号：20110408；生产单位：江苏奥赛康药业股份有限公司)：静脉滴注，130 mg/m2，2 h内滴完，d1；②替吉奥(生产批号：20110718，生产单位：江苏恒瑞医药股份有限公司)：80 mg/m2/d，分2次口服，d1～14。每21 d为一个化疗周期，共治疗6个周期。使用奥沙利铂前予常规止吐、护胃治疗，出现Ⅱ度以上骨髓抑制时予相应支持治疗。若出现拒绝化疗、疾病进展、无法耐受不良反应等情况时停止化疗。

表1 两组一般资料的比较

实验组：于术后第1天开始予以CHPPC：检查腹腔及吻合口，腹腔内置入灌注导管，其中入口管2个，分别放于肝膈面和脾脏前方，位于脐与髂前上棘连线中外1/3处；出口管2个，分别置入盆腔，位于肋弓下方4指与锁骨中线相交处。用内交叉置管法使热灌注液体充盈整个腹腔。4 L灌注液循环灌注，速度约500 mL/min，加入化疗药物后将灌注液加热至43 ℃，连接专用循环通路与预置灌注管形成密闭环路，使灌注液流入腹腔并持续循环，持续90 min。同时予盐酸哌替啶+盐酸异丙嗪进行止痛，灌注速度约500 mL/min。CHPPC隔日1次，3次为1个疗程，共6个疗程。治疗期间密切监测患者生命体征变化，出现腹部不适时可调慢灌注速度。化疗后予止吐、保肝等对症支持治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效

参照WHO实体瘤疗效评价标准[9]于完成治疗后第2 d评价近期疗效，分为完全缓解(肿瘤消失>1个月)、部分缓解(肿瘤最大垂直径及最大直径乘积缩小50%及以上，持续1个月)、稳定(肿瘤最大垂直径及最大直径乘积缩小<50%，增大<25%，持续1个月)和进展(肿瘤最大垂直径及最大直径乘积增大>25%)。缓解率=(完全缓解+部分缓解)/n×100%。

1.3.2 不良反应

按美国癌症研究所化疗毒性分级标准[10]观察不良反应，包括白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠道反应、肝功能损伤、肾功能损伤，根据严重程度分为0～Ⅳ级。

1.3.3 随访

对2组进行随访，患者每3个月回院进行复查，截至2018年11月。比较2组总生存期(至随访截止时间仍存活患者则按总随访时间计)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效

实验组缓解率67.50%，高于对照组42.50%(P<0.05)，见表2。

2.2 不良反应

实验组白细胞减少、血小板减少、肝功能损伤发生率低于对照组(P<0.05)，其余不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 两组缓解率比较 [n(%)]

表3 两组不良反应比较 [n(%)]

2.3 随访结果

两组患者均完成随访，实验组总生存期(11.64±2.85)个月，显著长于对照组(9.12±2.17)个月，差异有统计学意义(Log-rankP=0.002)。

图1 两组的Kaplan-Meier总生存曲线图

3 讨论

进展期胆管癌患者多失去手术机会，姑息性切除术仅起到胆道引流、缓解症状的作用，临床多采取化疗，但文献报道的化疗缓解率不足50%[11]。本研究实验组采用CHPPC，并以常规静脉化疗作为对照，结果显示，实验组缓解率由42.50%提高至67.50%，效果显著。CHPPC将化疗药物灌注至腹腔，可选择性杀伤肿瘤细胞，与静脉化疗相比，对肿瘤细胞的杀灭作用更具针对性，故缓解率获得提高[12]。有研究指出[13-14]，CHPPC提高化疗药物敏感性，并增加细胞膜通透性，从而加强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤能力。也有研究认为[15-16]，CHPPC可增加肿瘤细胞的无氧酵解，降低癌细胞耐药性。此外，CHPPC还具有热疗效果，可通过其产生的热效应改善肿瘤血供，使化疗药物向肿瘤细胞进一步渗透，局部药物浓度是血清浓度的10倍以上[17-18]，这是静脉化疗无法达到的效果，故CHPPC治疗胆管癌的疗效优于静脉化疗。Kusamura S[19]的研究认为，CHPPC的热效应可诱导产生细胞因子对具有骨髓起到良性刺激作用，从而在一定程度上保护机体免疫功能及骨髓。刘鹏飞[20]则认为，在CHPPC治疗过程中进行目标导向液体治疗可进一步提高患者机体氧供需平衡，并改善组织灌注，值得临床借鉴。本研究由于技术方面的不足，目前尚无法进行目标导向液体治疗，为研究不足之处，有待后续验证。

不良反应是化疗不可避免的问题，本研究中实验组白细胞减少、血小板减少、肝功能损伤发生率均较对照组低，可能与灌注液加热至43 ℃后可在一定程度上保护正常组织、诱导产生具有骨髓刺激作用的细胞因子加强可机体免疫等有关[21]。证据表明，CHPPC可延长化疗药物与癌细胞接触时间，强化药物杀伤效果，且药物经门静脉系统循环入肝，故全身不良反应较静脉化疗减轻[22-23]。也有专家认为，CHPPC较静脉化疗的毒副反应更低，与腹膜-血浆屏障可在一定程度上减缓化疗药物的吸收、延长药物作用时间、降低血药浓度等有关[24]。Owusu-Agyemang P[25]认为，CHPPC由于会直接接触肠管，故恶心、呕吐等胃肠道反应会增加。本研究中，两组的胃肠道反应发生率相当，与上述研究结论相悖，考虑与止吐药物、患者年龄等因素有关。

综上，CHPPC治疗进展期胆管癌具有局部药物浓度高、保护正常组织的优势，相较常规静脉化疗可提高缓解率、减轻不良反应,患者生存期相对延长，从有效性与安全性角度考虑均优于静脉化疗，可在进展期胆管癌患者中推广。