金黄色葡萄球菌血流感染112例临床特征及预后分析

陈 熔 ， 王 旭 ， 钟册俊 ， 赵菲菲 ， 叶 慧 ， 吕晓菊

金黄色葡萄球菌（金葡菌）是引起医院和社区感染的重要致病菌之一，金葡菌感染可导致血流感染、骨髓炎、感染性心内膜炎和感染性休克[1]。近年来，金葡菌感染发病率有逐年增加的趋势，特别是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的出现，使住院时间、住院费用甚至病死率也随之增加[2]。了解近年来金葡菌血流感染的临床特点以及影响预后的因素，将有助于临床早期诊断和治疗以降低其病死率。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 资料来源 收集并回顾性分析2013年1月-2017年1月四川大学华西医院经血培养确诊为金葡菌血流感染患者的临床资料。

1.1.2 入选标准 血流感染的诊断依据美国疾病预防控制中心对血流感染的实验室诊断标准：①患者1次或1次以上血培养分离出金葡菌；②患者有感染的其他临床依据，至少有以下一项症状或体征：发热（＞38℃）、寒战或低血压。

1.1.3 观察指标 收集金葡菌血流感染患者的临床资料，包括：年龄、性别、基础疾病、临床表现和实验室数据。治疗效果分治愈、好转、未愈和死亡。治愈指临床症状消失，血常规、C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）等感染指标恢复正常，血培养阴性；好转指临床症状消失，体征基本消失，实验室检查明显好转；未愈指治疗后临床症状无缓解甚至加重而放弃治疗。全因病死率是指90 d内金葡菌血流感染病死率。预后不良包括90 d内金葡菌血流感染死亡数和病情危重放弃治疗的未愈病例。

1.2 研究方法

血标本送我院微生物实验室进行血培养，对所获菌株进行体外药敏试验。根据美国临床和实验室标准化协会（CLSI）规定对最低抑菌浓度（MIC）结果判定，对苯唑西林耐药认为耐甲氧西林金葡 菌（MRSA）。

1.3 统计学方法

应用描述性研究的方法如中位数、百分比描述金葡菌血流感染的变量。应用STATA软件对各变量stepwise筛选分析，结果用95%可信区间（95%CI）和比数比（OR）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

4年间共检出112例金葡菌血流感染患者，男性占66.1%（74/112），女性占33.9%（38/112），平均年龄48岁。医院获得性感染46例（46/112，41.1%），主要分布在ICU和血液科。社区获得性感染66例（66/112，58.9%），主要分布在感染科。见表1。

表1 金葡菌血流感染患者的基础疾病和易感因素Table 1 Underlying diseases and predisposing factors of Staphylococcus aureus bloodstream infection[ n ( % ) ]

2.2 临床特征及辅助检查

112例患者均有中、重程度发热，其他症状如咳嗽、咯痰52例（46.4%），畏寒、寒战75例（67.0%），腹痛14例（12.5%），关节肿痛21例（18.8%），皮疹25例（22.3%），心脏杂音17例（15.2%），肝功能异常42例（37.5%），呕吐10例（8.9%），腹泻8例（7.1%）。本组资料中治疗前外周血白细胞升高98例（＞10×109/ L），中性粒细胞比例升高101例（＞0.70），血清转氨酶升高85例，血清肌酐升高43例；PCT为（1.54±0.17）μg/L，CRP为（10.10±5.10）mg/ L，白介素6（IL-6）为（100.55±28.10）ng/L。治疗后PCT为（0.56±0.18）μg/L，CRP为 （5.76±0.84）mg/ L，IL-6为（60.1±12.58）ng/ L。

2.3 病原菌分布及药敏

1 1 2 例金葡菌血流感染患者中5 8例（51.8%）为MRSA感染，其中社区获得性感染25例（25/58，43.1%），医院感染33例（33/58，56.9%）。所有菌株对万古霉素均敏感，其MIC＜0.5 mg/L占40.2%（45/112），MIC 0.5～1 mg/ L占48.2%（54/112），MIC＞ 1～2 mg/ L占11.6%（13/112）。

2.4 治疗及转归

选择敏感抗生素是治疗金葡菌血流感染最重要的原则，具体治疗情况见表2。本组资料中88例使用万古霉素或去甲万古霉素，5例使用利奈唑胺，58例选择两种药物联合治疗，其中（去甲）万古霉素联合喹诺酮类20例，联合氨基糖苷类14例，联合利福平5例，其余19例患者使用非糖肽类的其他两种抗生素，包括左氧氟沙星、莫西沙星、头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南等药物。

本组112例患者中有迁徙病灶72例（64.3%），侵犯2个或以上脏器44例（39.3%）；肺部感染52例（46.4%），感染性心内膜炎17例（15.2%），化脓性关节炎6例（5.3%），软组织脓肿4例（3.6%），急性肾盂肾炎2例（1.8%）。112例患者中55例治愈（49.1%），20例好转（17.9%），14例死亡（12.5%），23例（20.5%）未愈自动出院。14例死亡患者中10例病情危重入院，表现为多脏器功能衰竭，1 例并发心脏压塞，2例并发脑疝，1例为静脉药瘾者。治愈的55例患者中医院感染18例（32.7%），社区获得性感染37例（67.3%）。

表2 抗生素治疗及转归Table 2 Antimicrobial therapies and corresponding outcomes

2.5 金葡菌血流感染死亡危险因素分析

14例死亡患者通过多因素logistic回归分析显示，烧伤、PCT水平升高和CRP水平升高是死亡的危险因素，见表 3。

表3 金葡菌血流感染死亡危险因素分析Table 3 Multivariable analysis of risk factors for death in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

2.6 金葡菌血流感染预后不良的危险因素

112例患者14例死亡，23例病情危重放弃治疗，预后不良共37例（33.0%）。通过多因素logistic回归分析显示MRSA感染、PCT水平升高和IL-6水平升高是预后不良的危险因素，见表4。

表4 金葡菌血流感染预后不良危险因素Table 4 Multivariable analysis of risk factors for poor outcome in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

3 讨论

金葡菌是血流感染最常见的病原菌。近年来发病率不断上升，尤其以MRSA感染明显增加。本研究中，金葡菌血流感染患者病死率为12.5%，与国内外报道一致[3]。本组资料显示金葡菌血流感染以ICU居多，与既往报道一致[4]，可能与患者病情危重，抵抗力下降，长期使用抗生素以及各种侵袭性操作如气管插管、使用呼吸机等破坏机体黏膜屏障等有关。本组金葡菌血流感染患者有64.3%发生迁徙病灶，以肺部迁徙多见，其次为感染性心内膜炎和化脓性关节炎。

国外有报道出现耐万古霉素金葡菌，但国内尚未发现[5-6]。本次研究共检出58株MRSA（51.8%），其中分离自社区获得性感染25株（43.1%），医院感染33株（56.9%）。万古霉素对所有金葡菌均敏感，但存在万古霉素临床治疗效果差，万古霉素的高MIC值可能是导致治疗失败的重要原因。同时随着万古霉素MIC变迁，异质性万古霉素中介金葡菌（hVISA）已出现在万古霉素MIC＜2 mg/L范围内，这与万古霉素治疗失败高度相关。本研究没有对MIC 1～2 mg/L菌株进行hVISA检测，推测可能存在潜在的hVISA菌株。

通过多变量多因素分析，显示烧伤是死亡的危险因素。金葡菌是烧伤感染最重要的病原菌，同时烧伤患者免疫功能抑制，更易发生多脏器功能衰竭。因此预防多脏器功能衰竭，合理使用抗生素有助于降低烧伤患者病死率[7]。

既往研究表明，CRP、PCT以及IL-6水平作为细菌感染的生物学指标，有助于临床医师早期判断感染及感染的严重程度，并及时制定相应的治疗方案[8-9]。本研究显示CRP以及PCT水平升高是金葡菌血流感染死亡的危险因素。CRP可在炎症发生4～6 h血液中检测，24～48 h达到高峰，其增高水平与疾病严重程度呈正相关，入院时CRP高水平可使脏器功能衰竭和死亡风险增高[10]。PCT升高早于CRP升高，细菌感染4 h达到高峰，患者起始PCT＞1 μg/L时，常提示患者预后不良[11-12]。细胞因子IL-6是一种内源性致热源，在各种病因所致的全身炎症综合征和某些肿瘤情况下，水平呈不同程度升高。这些生物学指标的检测，对早期预测金葡菌血流感染预后具有重要的临床意义。

值得注意的是MRSA感染不是死亡的危险因素，而与预后不良相关。这与既往研究稍有不同。可能原因是经万古霉素治疗后，患者感染症状得到改善。但有些病情严重的MRSA感染患者住院期间没有死亡，由于治疗时间长或经济原因自动出院，患者不能继续接受万古霉素治疗，导致死亡。因此，MRSA感染成为预后不良的危险因素。这一结果可能与治疗MRSA感染的时间较长有 关。

综上所述，金葡菌血流感染死亡的危险因素和预后不良的危险因素包括烧伤、PCT水平升高、CRP水平升高以及MRSA感染，医务人员应根据这些高危因素，制定相应处理措施，提高金葡菌血流感染的治疗有效率，降低病死率。