包头地区妊高症患者叶酸干预前后同型半胱氨酸及血清锌水平变化的研究

张铁军 郝艳梅 郝亚飞

[摘要] 目的 通過测定妊高征患者叶酸干预前后、血清同型半胱氨酸（HCY）及血清锌浓度是否变化，探讨其与妊高征发病的关系，期望为妊高征的防治提供依据。 方法 采用西门子（xp）化学发光免疫分析仪检测2017年1—12月包头地区妊高症孕妇49例的血清叶酸及同型半胱氨酸的水平，采用原子光谱法进行血清锌水平检测，妊高症的诊断标准依据《妇产科学》第8 版，妊高征组包括轻度妊高征组19例，中度妊高征组17例，重度妊高征13例，正常孕妇组为产科门诊已经建档的正常孕妇组50例。正常对照组为该院同期体检的女性正常人群。3组年龄差异无统计学意义，同时测定各组的叶酸、同型半胱氨酸、锌水平。 结果 正常孕妇的HCY浓度水平（7.64±3.00）μmol/L低于正常对照组（9.20±2.32）μmol/L，差异有统计学意义（t=5.46，P<0.05），妊高症组的HCY水平（19.47±3.88）μmol/L高于前两组，其差异有统计学意义（t=26.7，P<0.05），健康对照组 （10.33±3.12）ng/L与正常孕妇组的血清叶酸水平（9.84±3.00）ng/L无明显变化（t=1.12，P>0.05）。妊高症组的叶酸水平（5.66±1.88）g/L明显低于前两组，差异有统计学意义（t=13.44，P<0.05），正常孕妇组的血清锌水平（13.84±2.11）μmo/L明显低于健康对照组（16.02±3.46）μmo/L，差异有统计学意义（t=7.87，P<0.05），妊高症组血清锌（8.21±3.35）μmo/L明显低于正常孕妇组，差异有统计学意义（t=16.98，P<0.05）。对于正常孕妇组的血清HCY及锌水平，在叶酸的干预前后无明显变化（t=1.07，P>0.05）；而妊高症组的血清HCY及锌水平，在叶酸干预前后差异都有显著的变化（t=17.33，P<0.05）。 结论 妊高症患者的血清叶酸及锌水平都比正常组低，而血清HCY水平增高，口服叶酸能够降低妊高症患者的HCY水平并且血清锌水平也降低，因此妊高症患者补充叶酸时考虑适当地补充锌，以便更好地保证母婴的健康。

[关键词] 叶酸；妊高症；同型半胱氨酸血清锌

[中图分类号] R714.24 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2019）01（b）-0001-04

[Abstract] Objective To determine the relationship between serum homocysteine （HCY） and serum zinc concentration before and after folic acid intervention in patients with pregnancy-induced hypertension， and to explore its relationship with the incidence of pregnancy-induced hypertension， and hope to provide a basis for the prevention and treatment of pregnancy-induced hypertension. Methods Siemens （xp） chemiluminescence immunoassay was used to detect serum folate and homocysteine levels in 49 pregnant women with pregnancy-induced hypertension in Baotou area from January to December 2017. Serum zinc levels were detected by atomic spectrometry. The diagnostic criteria were based on the 8th edition of Obstetrics and Gynecology. The pregnancy-induced hypertension group included 19 patients with mild pregnancy-induced hypertension， 17 patients with moderate pregnancy-induced hypertension， 13 patients with severe pregnancy-induced hypertension， and the normal pregnant group for obstetrics. 50 cases of normal pregnant women who have been filed. The normal medical examination group is the normal female population of the same physical examination in our hospital. There was no statistically significant difference in age between the three groups. The levels of folic acid， homocysteine and zinc in each group were also determined. Results The level of HCY in normal pregnant women （7.64±3.00）μmol/L was lower than that in the normal control group（9.20±2.32）μmol/L. The difference was statistically significant （t=5.46， P<0.05）. The HCY level in the pregnancy-induced hypertension group（19.47±3.88）μmol/L was significantly higher than the former two groups（t=26.7， P<0.05）， serum folate levels in healthy controls （10.33±3.12）ng/L and normal pregnant women（9.84±3.00）ng/L. There was no significant change in ng/L） （t=1.12， P>0.05）. The folic acid level in the pregnancy-induced hypertension group （5.66±1.88）g/L was significantly lower than that in the former two groups （t=13.44，P<0.05）， and the serum zinc level in the normal pregnant group （13.84±2.11）μmo/L significantly lower than the healthy control group （16.02±3.46）μmo/L， the difference was statistically significant （t=7.87， P<0.05）， serum zinc （8.21±3.35）μmo/L in the pregnancy-induced hypertension group was significantly lower than the normal pregnant group The difference was statistically significant （t=16.98，P<0.05）. Serum HCY and zinc levels in the normal pregnant women group did not change significantly before and after folic acid intervention （t=1.07， P>0.05）， while serum HCY and zinc levels in the pregnancy-induced hypertension group showed significant changes before and after folic acid intervention. （t=17.33， P<0.05）. Conclusion Serum folate and zinc levels in patients with pregnancy-induced hypertension are lower than those in the normal group， and serum HCY levels are increased. Oral folic acid can reduce HCY levels in patients with pregnancy-induced hypertension and serum zinc levels are also reduced. Therefore， patients with pregnancy-induced hypertension should consider folic acid supplementation of appropriate zinc supplementation to better ensure the health of mothers and children.

[Key words] Folic acid； Pregnancy-induced hypertension； Homocysteine serum zinc

美国卫生部要求凡是生育年龄的妇女，不管何时怀孕，每天必须摄足400 μg的叶酸，才能保证日后宝宝的健康、聪明。叶酸是胎儿脑部细胞和脊柱发育时不可缺乏的营养素检查妊高症患者叶酸及同型半胱氨酸水平确保妊高症患者母子的安全。锌在体内能与多种血浆蛋白结合，并且是锌-铜超氧歧化酶的活性中心，此氧歧化酶可以清除机体内的氧自由基。如果锌缺乏和SOD活性降低，那么氧自由基就不能及时清除进而增多：氧自由基增多，导致血管内皮细胞受损。进而使NO 分泌减少，血管阻力增加，造成血管痉挛，微小血栓就会形成；氧自由基增多还可以抑制前列腺素合成酶，导致前列环素下降，进而导致内皮素的合成与释放的增加，引起血栓素合成酶的激活，增加血栓素的释放，导致血管收缩舒张的失衡、血管痉挛、局部缺血、引起全身各系统各脏器灌流减少等一系列病理生理的变化[1]。此外同型半胱氨酸向蛋氨酸转化的障碍可以由人体中叶酸的缺乏引起，形成高同型半胱氨酸血症，进而引起一系列的血管内皮细胞的损伤，导致妊高症的发生[2]。该研究从2017年1—12月对包头地区49例妊高症患者进行叶酸干预，观察干预前后同型半胱氨酸及血清锌水平变化。

1 资料与方法

1.1 资料来源

该研究经过伦理委员会批准，所有研究对象来源于产科门诊已经建档的正常孕妇组50例，年龄21～38岁，同时选取来自该院住院妊高症孕妇49例为妊高症组，年龄22～36岁，孕周33～40周；妊高征组包括轻度妊高征组19例，中度妊高征组17例，重度妊高征13例。正常对照组为该院同期体检的女性正常人群，年龄，20～37岁。各组成员均无糖尿病、心脏病、风湿病、原发性高血压、肝肾功能不全以及肿瘤等病史。3组年龄差异无统计学意义。妊高症的诊断标准依据《妇产科学》第8 版。所有研究对象均签署知情同意书，志愿参加本研究，近3个月内未使用过影响血清Hcy的药物，如抗癫痫药、叶酸、甲氨蝶呤和维生素B6、B12等药物。

1.2 血清HCY、叶酸、血清锌水平的测定

采集各組妇女的清晨空腹外周静脉血4 mL（干燥管），待凝固后4 000 r/min离心10 min分离血清，脂血、溶血标本排除。HCY水平检测Hcy试剂盒和仪器（ADVIA Centaur xp 全自动化学发光免疫仪）由西门子医学诊断产品（上海）有限公司提供。叶酸试剂盒仪器（美国贝克曼DXi一800全自动化学发光仪）由贝克曼公司提供。血清锌由使用全自动生化分析BH5100（北京博辉公司），采用原子光谱法进行检测，以上检测均严格按试剂盒说明书进行操作，同时质控在控。

1.3 观察指标

①比较分析妊高症组与正常孕妇组及正常体检组的血清叶酸、同型半胱氨酸、血清锌水平的含量。②叶酸干预前后3组的血清HCY及锌指标的变化水平。

1.4 统计方法

应用SPSS 17.0 统计学软件对所得数据进行分析，计量资料用（x±s）表示，进行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同组别血清同型半胱氨酸、叶酸、血清锌的水平的比较

血清HCY3组比较：正常妊娠组与正常对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；妊高症组高于正常孕妇组及健康对照组（P<0.05）；血清叶酸水平3组的比较：正常对照组与正常孕妇组之间的差异无统计学意义（P>0.05），妊高症组低于其他两组，差异有统计学意义（P<0.05）；血清锌水平的3组比较：妊高症低于正常孕妇组和正常对照组，其差异有统计学意义，正常孕妇组低于正常对照组，其差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 妊高症组不同分型的血清叶酸、HCY、锌水平的比较

血清HCY水平在妊高症轻度低于中度，其差异有统计学意义。中度低于重度，其差异有统计学意义（P<0.05）。血清叶酸在3种不同程度的妊高症患者中逐步降低，其差异有统计学意义（P<0.05）。血清锌水平也逐渐降低，其差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 叶酸干预前后各组的血清HCY及锌水平变化

把各组分为叶酸干预组和叶酸未干预组。叶酸干预组给予0.4 mg/d，未干预组同时给予安慰剂。连续口服1个月，见表3。

3 讨论

近些年研究发现：血清同型半胱氨酸的升高与妊娠期高血压的发生与发展关系密切，HCY可作为预测妊高症的非常重要的检测指标[3]。目前认为，引起高HCY血症的两大因素是遗传和环境因素。遗传因素是不能人为控制，而营养因素是可以干预的[4]。适时补充叶酸可以减少高HCY的发生，孕周注射同型半胱氨酸对大鼠胚胎有明显致畸作用，锌元素能够有效地拮抗同型半胱氨酸的致畸作用，并且有可能是通过抑制氧化反应的发生来发挥作用的。锌参与酶的合成。是合成蛋白质的重要物质，对孕早期胎儿的器官形成、神经系统发育有重大的影响。锌缺乏是全球的公共卫生问题，在发达和发展中国家都有报道。特别是我们国家，妊娠期妇女锌缺乏较为严重，尤其在农村，边缘性锌缺乏相当普遍[5]，所以在补充叶酸的同时考虑适当地补充锌，保证母婴健康。

该实验结果显示：正常孕妇的HCY浓度水平（7.64±3.00）μmol/L低于正常对照组（9.20±2.32）μmol/L，差异有统计学意义（P<0.05），妊高症组的HCY水平（19.47±3.88）μmol/L高于前两组，其差异有统计学意义（P<0.05），健康对照组（10.33±3.12）ng/L与正常孕妇组的血清叶酸水平（9.84±3.00）ng/L无明显变化（P>0.05）。妊高症组的叶酸水平（5.66±1.88）g/L明显低于前两组，差异有统计学意义（P<0.05），正常孕妇组的血清锌水平（13.84±2.11）μmo/L明显低于健康对照组（16.02±3.465）μmo/L，差异有统计学意义（P<0.05），妊高症组血清锌（8.21±3.35）μmo/L明显低于正常孕妇组，差异有统计学意义（P<0.05）。对于正常孕妇组的血清HCY及锌水平，在叶酸的干预前后无明显变化（P>0.05）；而妊高症组的血清HCY及锌水平，在叶酸干预前后差异都有显著的变化（P<0.05）。说明正常孕妇怀孕后叶酸及HCY及锌都有所下降，这可能由于怀孕后需要较多的营养素有关。而妊高症患者存在高HCY水平，由于高HCY水平与妊高症的发生密切相关。妊高症患者的叶酸和锌水平较正常对照及正常孕妇都低，说明锌及叶酸对孕妇有保护作用。这与国内吴立涛[6]研究一致，吴立涛认为：孕妇给予叶酸及多种微量元素的补充，有效地减少孕妇出现妊娠期高血压，吴立涛实行叶酸及多种微量元素补充的试验组中出现妊娠期高血压患者的比例（2%）小于对照组（11%），比较差异有统计学意义（P<0.05）。Lianping He等[7]认为补锌能够降低妊高症的发生及孕产妇死亡率。

最近的报告显示[8-14]，叶酸补充能够减少缺氧诱导的细胞损伤模型的TNF-a的mRNA水平和蛋白质；所有微量营养素锌的补充能够使后代肝脏中TNF-a的mRNA的水平标准化。随着妊高症的严重程度，血清HCY逐渐升高，表明HCY水平与妊高症疾病的发生有联系，并且其浓度的高低反映病情轻重的程度这与国外学者[15-16]观点一致，而叶酸和锌水平逐渐下降。说明低叶酸及低锌与妊高症密切相关。同时叶酸干预后妊高症患者的血清锌水平更加降低，说明补充叶酸必须补充锌。滕凯等[17]认为孕妇体内同型半胱氨酸的水平升高，导致妊娠期高血压的发生，叶酸干预前后、正常对照组及正常孕妇组的HCY及锌水平的变化无统计学差异；而叶酸干预妊高症患者前后的HCY及锌水平都降低的变化有统计学差异。王榀华等[18]认为：孕妇体内HCY的浓度的升高，能够促进氧的自由基的生成，引起孕妇体内低密度脂蛋白发生氧化，导致血管的内皮细胞损伤，使其功能出现异常 。Almeida Pimenta E等[19]认为：HCY可以促进孕妇体内血小板的黏附、聚集，对孕妇的凝血及纤溶系统的平衡造成破坏，引起子痫前期发生。服用叶酸以及多种维生素可以有效地补充身体中缺乏的物质，从而预防孕妇出现妊娠期高血压的发生。戴玲等[20]研究发现低叶酸、高同型半胱氨酸与妊娠期高血压疾病发病的密切相关。有人对地中海民族的法国妇女的高半胱氨酸血症25例进行叶酸维生素补充治疗后，22例在高半胱氨酸血症恢复正常后的第3个月内怀孕了，20例在停经第16周之后仍然能继续妊娠。表明如果孕期补充叶酸，可以有效地拮抗HCY的引起毒性从而减低妊高症的发生[21]。既往研究表明：叶酸是HCY代谢过程中非常重要的甲基供体，叶酸影响HCY代谢通路发挥作用，其缺乏能够形成高HCY血症。该研究设计：叶酸干预妊高症患者，结果提示叶酸对正常对照组及正常孕妇组的HCY及锌水平的无影响；而對妊高症患者的HCY及锌水平都降低。说明孕期补充叶酸的同时需补充锌，提示妊高症时大量的消耗锌元素，叶酸降低HCY时也需要消耗血清锌元素，锌是通过抑制氧化应激，进而拮抗HCY水平，来保护妊高症患者，锌元素的抗氧化反应的作用远比叶酸显著。国内外研究表明：叶酸是通过影响HCY代谢通路起作用的，而本实验发现：锌元素则更倾向于改变机体内氧化效应而起作用。因为锌是世界公认的体内的抗氧化剂，其通过以下方面来发挥抗氧化作用：①锌能够拮抗铅、镉等对机体细胞的损伤，起到稳定细胞膜的作用；②锌还可以诱导机体产生具有抗氧化作用的一些物质，其中研究最多是金属硫蛋白（MT），其抗氧化能力很强，在多种情况下，发挥抗氧化作用；③锌通过抑制和消除过多的自由基、使细胞上的不饱和脂肪酸不能发生过氧化反应和脂质过氧化物，维持细胞膜系的结构和功能的稳定。文献报道表明：MT与HCY有密切相关的作用。缺锌能够使叶酸的吸收能力降低，并且叶酸的补充效果会受到影响。因此补充叶酸的同时补充锌，能够有效的降低妊娠期高血压的发病率，改善妊娠结局，是预防妊娠期高血压的理想方案。

该项研究在国内首次揭示：叶酸、血清同型半胱氨酸及血清锌水平变化与妊高征之间的关系，同时以上研究结果还可应用于临床，为指导妊高征的治疗，降低发病率，改善患者预后提供理论指导。

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（收稿日期：2018-10-10）