丙肝患者接受免疫抑制治疗对发生肝炎、丙肝病毒再激活的影响

沈洁 杨艳兵 李森森 童永清

1漯河市中心医院（河南漯河462300）；2武汉大学人民医院（武汉430060）

据统计全球丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染率约为2.5%，约1.78 亿人感染HCV［1］。我国人群中HCV 抗体阳性率为3.2%，约有4 000 万HCV 感染者［2］。部分丙肝患者合并其他疾病，需接受免疫抑制治疗。既往文献报道［3-5］HCV 感染患者接受免疫抑制治疗后可出现HCV 再激活。但目前关于HCV 再激活发病率、危险因素和预后的资料较少，因此HCV 感染患者接受免疫抑制治疗时面临很大挑战［6］。为研究HCV 感染患者接受免疫抑制治疗后发生肝炎及病毒再激活概率及影响因素，笔者进行回顾性临床研究，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择漯河市中心医院2012年1月1日至2017年12月31日6年间收治的接受化疗和（或）靶向治疗、皮质类固醇激素和（或）免疫抑制剂治疗的HCV 感染患者共计310 例。

1.2 方法

1.2.1 研究设计本研究为回顾性研究，旨在探讨HCV 感染患者接受免疫抑制治疗对肝炎发生、HCV 再激活的影响。本研究通过漯河市中心医院伦理委员会批准。

1.2.2 入组和排除标准纳入标准：（1）接受免疫抑制治疗前HCV 抗体阳性；（2）治疗过程中使用化疗和（或）靶向治疗、皮质类固醇激素和（或）免疫抑制剂治疗方案；（3）治疗前有HCV RNA 检测结果。排除标准：（1）慢性丙型肝炎治疗史；（2）其他肝脏疾病（如慢性乙型病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、肝细胞癌等）；（3）合并HIV 感染。由于难以区分肝功能异常是由HCV 复制增加引起，还是由药物性肝损伤导致，所以药物性肝损伤病例无法从中删除［7］。

1.2.3 诊断标准肝炎诊断标准：在治疗原发病外未使用其他肝毒性药物的情况下，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平超过基线时的2 倍，或在治疗期间及最后一次治疗后3 个月内ALT ＞100 U/L（正常值参考范围＜50 U/L）。

HCV 再激活标准：因HCV 与机体防御的交互作用，HCV RNA 滴度在自然病程中会有轻微波动，为避免由此带来的结果偏差，笔者对HCV再激活相关文献进行研究，认为把HCV RNA滴度增加10 倍或从不可检测状态到可检测状态（≥25 IU/mL）定义为病毒再激活、把HCV RNA 滴度增加10 倍以下或持续不可检测状态定义为病毒轻微波动，这样可减少误差发生［7-8］。

1.3 统计学方法应用SPSS 22.0 进行数据统计分析，计量资料采用单因素方差分析、独立样本t检验或秩和检验，计数资料采用χ2检验。认为P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的人口统计学数据及临床特征本研究共纳入研究对象310 例，按疾病分为3 组，实体瘤患者125 例、血液肿瘤患者112 例、其他对照组疾病患者73 例（肾病综合征27 例，类风湿性关节炎31 例，炎症性肠病15 例）。将人口统计学、临床诊断和实验室检测结果汇总于表1。3 组之间性别、年龄、治疗前白细胞、血小板、ALT、Lg（HCV RNA）差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 研究对象的人口统计学数据及临床特征Tab.1 Demographic data and clinical characteristics of patient ±s

表1 研究对象的人口统计学数据及临床特征Tab.1 Demographic data and clinical characteristics of patient ±s

注：a，χ2检验；b，单因素方差分析；c，kruskal wallis 检验

特征性别［例（%）］男性女性年龄（岁）白细胞（×109/L）血小板（×109/L）ALT（U/L）Lg（HCVRNA）实体瘤血液系统肿瘤其他P 值0.14a 73（58.4）52（41.6）52.12±7.39 6.53（5.38，8.12）194.48±58.13 37.61±13.10 4.05±1.10 59（52.7）53（47.3）49.78±8.63 6.62（5.54，8.03）196.76±52.30 39.30±13.79 4.07±1.41 32（43.8）41（56.2）49.82±9.33 6.50（5.50，8.20）208.15±61.74 37.58±8.94 4.17±1.29--0.06b 0.93c 0.25b 0.52b 0.82b

结果显示：入组的310 例患者中，102 例（32.9%）出现肝炎活动，其中实体瘤48 例，血液肿瘤43 例，其他疾病19 例。患者原发病（实体瘤、血液恶性肿瘤及其他）在肝炎的发病率上差异无统计学意义（χ2= 3.908，P = 0.14）。其中26 例（25.5%）延迟了基础疾病的治疗，5 例（4.9%）患者在住院期间死亡，死亡原因均为基础疾病进展，无患者发生重型肝炎或肝功能失代偿情况。

2.2 HCV 感染患者是否发生肝炎与治疗方案关系将310 例患者按是否发生肝炎分为两组，两组间性别、年龄、治疗前白细胞、血小板、ALT、Lg（HCV RNA）差异无统计学意义（P＞0.05），但接受化疗和（或）靶向治疗患者治疗后发生肝炎概率高于皮质类固醇激素和（或）免疫抑制剂治疗组，且差异有统计学意义（χ2=4.09，P=0.04）。见表2。

表2 HCV 感染患者治疗后是否发生肝炎与基础指标关系Tab.2 Relationship between hepatitis and basic indicators in patients with HCV infection after treatment ±s

表2 HCV 感染患者治疗后是否发生肝炎与基础指标关系Tab.2 Relationship between hepatitis and basic indicators in patients with HCV infection after treatment ±s

注：a，χ2检验；b，独立样本t 检验；c，Wilcoxon 秩和检验

特征性别［例（%）］男性女性年龄（岁）白细胞（×109/L）血小板（×109/L）ALT（U/L）Lg（HCVRNA）治疗方案［例（%）］化疗和（或）靶向治疗皮质类固醇激素和（或）免疫抑制剂发生肝炎未发生肝炎P 值0.22a 59（57.8）43（42.2）51.78±6.98 7.13（5.38，8.30）190.39±59.89 39.30±12.14 4.18±1.15 105（50.5）103（49.5）50.26±9.01 6.84（5.50，7.98）203.39±53.68 37.68±12.68 4.04±1.31--0.13b 0.87c 0.06b 0.28b 0.38b 0.04a 83（81.4）19（18.6）147（70.7）61（29.3）- -

2.3 化疗和（或）靶向治疗组患者发生HCV 再激活情况将治疗后没有HCV RNA 结果的20 例患者剔除，对HCV 感染患者接受化疗和（或）靶向治疗组共210 例患者治疗前后HCV RNA 结果进行研究。结果显示：有38 例（18.1%）患者治疗后发生HCV RNA 再激活，且血液恶性肿瘤患者发生HCV RNA 再激活比率大于实体瘤组患者，差异有统计学意义（χ2=4.102，P=0.04）。见表3。

表3 化疗和（或）靶向治疗患者发生HCV 再激活情况Tab.3 HCV reactivation in patients undergoing chemotherapy and/or targeted therapy ±s

表3 化疗和（或）靶向治疗患者发生HCV 再激活情况Tab.3 HCV reactivation in patients undergoing chemotherapy and/or targeted therapy ±s

注：a，χ2检验；b，单因素方差分析；c，独立样本t 检验

特征性别［例（%）］男性女性年龄（岁）白细胞（×109/L）血小板（×109/L）ALT（U/L）Lg（HCVRNA）治疗方案［例（%）］实体瘤血液系统肿瘤HCVRNA 增强HCVRNA 未增强P 值0.60a 21（55.3）17（44.7）49.87±9.79 6.65（4.78，7.92）199.84±65.34 36.05±8.62 4.34±0.88 87（50.6）85（49.4）51.32±7.62 7.00（5.48，7.80）194.53±51.82 39.07±14.28 4.00±1.30--0.31c 0.40b 0.58c 0.21c 0.13c 0.04a 15（39.5）23（60.5）99（57.6）73（42.4）

2.4 HCV 再激活与患者肝炎发生的关系HCV再激活的38 例患者的临床病程是多样的，统计结果显示HCV 再激活患者中发生肝炎概率高于HCV未激活患者，且差异有统计学意义（χ2=4.536，P=0.03）。见表4。

表4 HCV 再激活与肝炎发生关系Tab.4 Relationship between HCV reactivation and hepatitis例（%）

3 讨论

随着HCV 感染患者进行免疫抑制治疗时发生肝炎活动、HCV 再激活的病例报道逐渐增多，笔者认识到HCV 感染患者进行免疫抑制治疗过程中可能发生肝炎活动、病毒再激活［9］。为了解HCV 再激活的发生率、危险因素和预后情况，笔者进行此项回顾性研究。

本研究结果显示：HCV 感染患者合并实体瘤、血液肿瘤、其他疾病（肾病综合征、类风湿性关节炎、炎症性肠病）的患者接受免疫抑制治疗时发生肝炎风险差异无统计学意义。肝炎的发生会造成患者治疗进程延误、治疗方案调整，但没有出现重型肝炎和肝功能失代偿的情况，这与既往的研究类似［8，10-12］。

有研究［8，11］发现HCV 感染患者接受免疫抑制治疗可导致肝炎发生概率显著升高。笔者进一步将免疫抑制治疗具体细分为化疗和（或）靶向治疗组和皮质类固醇激素和（或）免疫抑制剂组发现：与皮质类固醇激素和（或）免疫抑制剂相比，接受化疗和（或）靶向治疗的患者发生肝炎的概率明显升高。因此笔者认为HCV 感染患者接受化疗和（或）靶向治疗是发生肝炎活动的危险因素之一，当HCV 感染患者接受化疗和（或）靶向治疗时，需要更加关注肝功能的变化。进一步研究发现进行化疗和（或）靶向治疗的血液肿瘤患者发生HCV再激活的风险显著高于实体瘤患者。因此，血液肿瘤患者在治疗过程中更需密切监测HCV RNA滴度的变化。

虽然治疗时造成肝炎活动的原因很多，如缺血性肝炎、药物性肝损伤等，但由于认识不足，在临床工作中医务工作者经常把治疗后病毒再激活造成的肝损伤误诊为是缺血、药物造成的。通过这项研究发现：治疗后HCV 再激活患者中肝炎活动发生概率大于未激活患者，HCV 再激活也是肝炎发生的危险因素，因此HCV 感染患者进行免疫抑制治疗时应严密监测HCV RNA 滴度、肝功能等指标，以防出现HCV 再激活引发的肝炎发生。

通过这项研究笔者发现：HCV 感染患者在接受化疗和（或）靶向治疗时，血液系统肿瘤发生HCV 再激活风险增加，且可能会通过病毒激活增加肝炎的发生。因此，在血液恶性肿瘤患者进行化疗和（或）靶向治疗时应该提高警惕，严密监测HCV RNA、肝功能变化。既往有学者对比研究治疗过程中使用不同核苷类抗病毒药物对防止乙肝病毒再激活的疗效，且乙肝防治指南中已经对接受免疫抑制治疗过程中抗病毒药物的使用有了明确规定［13］。随着直接抗病毒药物应用于丙肝治疗，对于HCV 再激活风险较高的血液肿瘤患者是否需要接受抗病毒治疗，何时治疗，都是需要更深入研究的问题［14-15］。

最后，本研究也存在不足之处：由于患者的病程是多样的，因此入选患者的疾病分期及合并基础疾病不统一，因此不能采用统一治疗的方案（包括药物和剂量）；该研究选择豫中南地区患者样本进行研究，具有地域差异，不能代表全部汉族人群。因此，笔者拟进一步设计多中心大样本前瞻性队列研究，以寻找丙肝患者接受免疫抑制治疗时发生肝炎、病毒再激活的危险因素，确定高危人群，以减少此类患者肝炎、病毒再激活的发生，以此缩短患者病程，减轻患者痛苦与经济负担。