耳后注射糖皮质激素治疗突发性聋的Meta分析

毛雪梅 刘淑云 肖茂春 张雨菲 王立宇 殷泽登

约90%突发性聋患者没有明确病因[1]，全身或局部使用糖皮质激素是治疗各型突发性聋的主要药物之一[2,3]，但全身使用激素可引发不同程度的不良反应[4]。耳后注射糖皮质激素已被应用于临床，但其安全性及有效性缺乏循证医学证据。本研究拟通过对检索的关于耳后注射与全身应用糖皮质激素治疗突发性聋的随机对照研究相关文献进行Meta分析，比较耳后注射及全身使用糖皮质激素治疗突发性聋的临床疗效及安全性，为临床选用耳后注射糖皮质激素治疗突发性聋提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1检索策略 检索英文数据库(PubMed、Embase、Web of science、Clinical Trials、Cochrane Library)以及中文数据库(CNKI、CBM、维普、万方)，中文检索主题词及关键词为突发性聋、糖皮质激素、耳后注射及全身等，英文主题词及关键词为Hearing Loss，Sudden，Postauricular，Glucocorticoid，Systemic，Randomized controlled trial等，检索日期截止至2018年7月。根据PICOS原则，先检索主题词，再结合自由词检索，最后合并检索，英文数据库检索限定研究设计方案类型为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，中文数据库因限定研究设计类型后检索不全，因此未限定研究设计类型。将各大数据库检索结果导入文献管理软件中，根据文献的纳入与排除标准进行初筛、去重、复筛等步骤，最终确定纳入文献。

1.2纳入与排除标准

1.2.1文献纳入及排除标准 纳入标准：①公开发表的中英文文献，重复收录在英文数据库的中文文献，无差别者，选用中文发表形式纳入；②研究类型为随机对照，研究设计中实验组为耳后注射糖皮质激素治疗，对照组为全身应用糖皮质激素治疗，包括静脉、口服给药，实验组和对照组其他治疗无差别；③研究对象基线数据明确，有明确的诊断标准、纳入与排除标准，各研究基本一致；④结果中包含临床疗效指标，且均符合突发性聋的疗效评价标准[2]；⑤结果数据完整，统计方法正确。

排除标准：①排除半随机和非随机对照试验和实验设计不同者；②研究对象纳入与排除标准不详，仅纳入糖尿病或高血压人群的研究；③无明确疗效评价标准；④无法获取全文。

1.2.2研究对象纳入及排除标准 纳入标准：①所有患者均符合突发性聋诊断标准[2]；②患耳可为单侧或双侧；③随机分配的患者中如果合并有糖尿病或高血压，经积极控制者，不作为入选的绝对禁忌；④均为初次治疗，入院前未接受任何糖皮质激素和静脉药物治疗。

排除标准：①排除合并中耳病变、听神经病、梅尼埃病、大前庭水管综合征、内听道或桥小脑角区占位性病变等其他相关疾病患者；②排除遗传因素和其他明确致病因素的患者；③妊娠或哺乳期患者；④具有糖皮质激素药物绝对禁忌症者。

1.2.3疗效评价标准 疗效分级参照2015年全国指南[2]，总有效例数=痊愈例数+显效例数+有效例数。

1.3文献质量评价及数据提取 文献质量评价：纳入的文献分别由两位研究者独立进行评价，评价使用《Cochrane干预措施系统评价手册》，根据手册中最新的偏倚风险评价标准进行偏倚风险评估[5]。从随机序列生成、分配隐藏、对受试者和研究人员实施盲法、对结局评估员实施盲法、结果数据的完整性、选择性报告、其他偏倚共7个方面进行偏倚风险评估，按照标准分别判定为低偏倚风险、高偏倚风险、偏倚风险不确定三个级别。如果两位研究者对结果有不一致的意见，则由两人讨论，必要时可由第3位研究者解决或向相关专家进行咨询，最终得出结论；结果汇总后，在Revman5.3软件中做出偏倚风险评估图。

数据提取：由两位研究者使用标准形式独立提取数据，采用事先设计好的资料提取表提取以下两方面数据：①研究方法、患者基线数据、干预及对照措施等；②临床疗效、平均听阈(pure tone average，PTA)、不良反应事件等。提取结果由两位研究者交叉核对，讨论得出最终数据提取结果。

1.4统计学方法 最终提取的数据结果使用RevMan5.3软件进行Meta分析。当异质性检验P>0.10、I2<50%时，表明各研究结果具有同质性，可使用固定效应模型进行合并效应量；当异质性检验P≤0.10、I2>50%时则说明研究结果具有统计学异质性，可采用随机效应模型估计合并效应量，并探讨可能的异质性来源，必要时需进行亚组分析、Meta回归或敏感性分析[5]。

二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)和95%可信区间(confidence interval，CI)作为本次研究的效应指标；对于连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI作为效应指标。检验水准以P<0.05为有统计学差异，并使用Revman5.3软件绘制森林图及漏斗图；使用Stata 12.0软件中Egger's test对文献的发表偏倚进行定量分析。

2 结果

2.1文献检索结果 共检索到560篇文献，其中中文文献550篇，英文文献10篇。通过阅读标题、摘要，必要时阅读全文，排除了重复发表和不符合纳入标准的文献，最终纳入7篇文献[6～12](图1)。

2.2纳入文献基本信息及质量评价结果 本研究纳入的7篇文献包括1 012例患者，男性488例，女性524例；实验组506例，对照组506例。实验组采用甲泼尼龙或地塞米松耳后注射，对照组采用甲泼尼龙或地塞米松静脉给药、或单纯口服泼尼松。基础治疗在各研究中两组均相同，多采用营养神经、改善微循环、降低纤维蛋白原、维生素、扩张血管的药物辅助治疗，治疗疗程多为10～15天，汇总7篇文献基本信息见表1。

图1 文献筛选流程及结果

所有文献对受试者的分配均采用随机的方法，多数研究采用随机数字表法，部分研究随机序列产生的信息不详。多数研究对受试者和研究人员、结局评估员实施盲法的情况未做描述，仅1篇文章提及单盲。此外有2篇研究将血糖控制不佳的患者划分至耳后注射组，因此在分配隐藏和盲法实施方面存在高风险。所有文献数据结果完整，具体方法学质量评估结果及每种判断的比例见表2和图2。

表1 纳入文献的研究类型、样本量、干预措施、基础治疗及疗程、疗效评估指标

表2 纳入研究的方法学质量评价结果

图2 文献质量评价偏倚风险图

2.3文献Meta分析结果

2.3.1临床疗效及亚组分析 7项研究均含临床疗效指标，其Meta分析结果见图3，总体异质性检验结果提示各研究间异质性具有统计学差异(P=0.01，I2=62%)，提示存在较大异质性，进一步分析异质性原因可能来源于纳入研究对象的不同，其中2篇文献研究对象的听力损失类型为低中频下降型，余5篇文献研究对象的听力损失未按照频率划分，或部分文献虽对研究对象按照频率划分，但未进行各频率组内随机分配，对结果可能造成偏倚。因此，按照研究对象进行亚组分类，分为低中频型听力损失亚组与未分类型听力损失亚组，其中低中频型亚组异质性检验示各研究间无统计学异质性(P=0.60，I2=0%)，选用固定效应模型进行合并效应量，合并后Z=3.71(P=0.000 2)，OR与95%CI分别为2.85(1.64，4.96)；未分类型亚组各研究间无统计学异质性(P=0.48，I2=0%)，选用固定效应模型合并效应量，合并后Z=0.54(P=0.59)，OR与95%CI分别为0.91(0.66，1.27)。在低中频型亚组中两种治疗方式的总临床疗效差异有统计学意义(P<0.05)，且耳后注射组总临床疗效优于全身用药组；在未分类型亚组中两种治疗方式的总临床疗效差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗方式疗效相当。目视检查漏斗图部分不对称，使用Stata 12.0软件进行Egger's test定量分析结果表明差异无统计学意义(t=1.06，P=0.33)，提示存在发表偏倚的可能性小。

2.3.2治疗前后的平均听阈 共有3篇文献包含治疗前后的平均听阈结果。两种治疗方式在治疗前的平均听阈Meta分析结果见图4，异质性检验结果无统计学差异(P=0.58，I2=0%)，合并后Z=0.39(P=0.70)，WMD与95%CI分别为1.05(-4.23，6.33)，表明两组在治疗前的平均听阈值差异无统计学意义(P>0.05)。目视检查漏斗图对称，Egger's test定量分析表明差异无统计学意义(t=1.58，P=0.35)，提示存在发表偏倚的可能性小。

图3 耳后注射组与全身用药临床疗效的亚组Meta分析森林图

图4 耳后注射组与全身用药治疗前平均听阈的Meta分析森林图

治疗后的平均听阈值合并后的结果见图5，异质性检验结果无统计学差异(P=0.61，I2=0%)，合并后Z=1.08(P=0.28)，WMD与95%CI分别为-3.70(-10.42，3.02)，表明两组在治疗后的平均听阈差异无统计学意义(P>0.05)，表明两种治疗方式对平均听阈的改善无明显差别。目视检查漏斗图对称，Egger's test定量分析结果表明差异无统计学意义(t=0.20，P=0.87)，提示存在发表偏倚的可能性小。

2.3.3对血压、血糖的影响 共有2篇文献报道了两种治疗途径对血压及血糖的影响，事件为高血压、糖尿病患者中血压或血糖升高的例数。耳后注射组合并高血压的患者共83例，均无血压升高，发生率为0；全身用药组合并高血压的病人78例，共有5例病人出现血压升高，发生率为6.41%；两种治疗方式对血压影响的Meta分析结果见图6，各研究间异质性无统计学差异(P=0.95，I2=0%)，选用固定效应模型进行合并，合并后Z=1.79(P=0.07)，OR与95%CI分别为0.14(0.02，1.21)；虽全身用药血压升高的发生率高于耳后用药组，但差异无统计学意义(P>0.05)；目视检查漏斗图对称。

2篇文献均有将血糖未能控制在正常范围内的患者划入耳后注射组，存在偏倚可能，因此仅进行描述性分析。2篇文献中耳后注射组共58例患者合并糖尿病，2例于注射后发生短暂的血糖升高，发生率为3.45%；全身用药组共32例患者合并糖尿病，经全身用药后共24例发生血糖升高，发生率为75%。耳后注射治疗组患者血糖升高的发生率较全身用药组低。

2.3.4复发率 纳入的研究中共有2篇文献进行随访研究，随访时间为2～6个月，均报道了两种途径治疗后的复发例数。2个研究共对耳后注射治疗组260例、全身用药组258例患者进行随访，在随访期内各有1例复发，两种治疗方式的复发率均较低。Meta分析结果见图7，合并Z=0.01(P=0.99)，OR与95%CI分别为1.01(0.06，16.24)，表明两种治疗途径的复发情况无明显差异(P>0.05)。目视检查漏斗图对称。

图5 耳后注射组与全身用药治疗后平均听阈的Meta分析森林图

图6 耳后注射组与全身用药对血压影响的Meta分析森林图

图7 耳后注射组与全身用药复发情况的Meta分析森林图

2.3.5不良反应 纳入的部分研究中报道了耳后注射治疗发生的不良反应，其中有33例发生耳后轻度疼痛，无眩晕、水钠潴留、局部皮肤感染、坏死、色素沉着等不良反应报道。

3 讨论

突发性聋是常见疾病，激素是公认首选治疗该病的最常用药物[2,3]，已有研究证明耳后注射和全身给药等用药方式治疗突发性聋的有效性[13～15]；在全身用药时，内耳的血药浓度会受血迷路屏障、药物穿透能力以及全身分布差异的影响，需较大剂量使用才能达到内耳药物的有效浓度[16,17]。耳后注射给药相对不受血迷路屏障影响，在局部及内耳组织药物浓度比全身用药高，持续时间更长，局部生物利用度更高，而在体循环血及全身脏器中可保持较低血药浓度[18～20]。近期研究表明耳后注射地塞米松，药物主要分布于血管纹和耳蜗及淋巴管周围，在耳蜗的顶端和基底的分布无差异；虽耳后注射到达药物峰值的时间稍长，但与全身用药相比，耳后注射在Corti器的药物浓度更高[21]。在临床研究中，包括本文纳入在内的多项研究已表明糖皮激素耳后注射途径相比全身用药治疗突发性聋的有效性高[6～12,22]，其不仅能降低听觉阈值，还能提高患者的言语识别率[23]。对于合并糖尿病或高血压的病人，耳后注射治疗对血压及血糖影响较小，且无明显副作用[8,9]；此外，与单独用药相比，耳后注射与全身用药联合时，并未增加难治性突发性聋患者的疗效，且与鼓室注射治疗联合全身用药相比疗效相当[24]。

2015年指南中推荐治疗低频下降型突发性耳聋可采用耳后注射方式应用糖皮质激素[2]。本研究结果显示耳后注射糖皮质激素治疗突发性聋安全有效，尤其对低中频听力下降型突发性聋的临床疗效优于全身用药，对未按照频率进行分类的文献进行Meta分析后发现耳后注射和全身用药总临床疗效相当；此外，对治疗前后的平均听阈进行比较后发现耳后注射和全身用药患者平均听阈的改善无明显差异；因此，对于合并其他基础疾病或存在激素使用禁忌症的突发性聋患者，耳后注射可以作为糖皮质激素的另一种给药方式。我国突发性聋多中心临床研究建议突发性聋按照听阈曲线类型进行分级治疗[25]，虽目前有研究指出耳后注射糖皮质激素治疗中高频听力下降型突发性聋的效果优于全身用药[26]，但相关文献较少，本研究未能按照听阈曲线类型分析疗效，故今后需更多明确听力损失分级的RCT研究，以便进行系统性评价分析。

对于常规治疗失败的病例，包括治疗效果较差的全频听力下降或中高频听力下降型突发性聋，经耳后注射糖皮质激素可以获得很好疗效[27,28]；也有研究指出耳后注射对于首发及首次治疗无效的低频听力下降型、伴耳鸣的突发性聋儿童患者也是有效的[29,30]。目前此类文献较少，耳后注射糖皮质激素治疗复发、难治性突发性聋是否有效还需要更多的RCT研究证实。

本研究结果表明，耳后注射糖皮质激素后患者的血压及血糖升高的发生率均小于全身用药，少部分患者会出现短暂的血糖升高，但与全身给药相比，具有更好的安全性。随访发现，耳后给药和全身用药两种治疗方式的复发率均较低，且无明显差异，说明耳后注射糖皮质激素治疗突发性聋疗效稳定。

本研究中多数文献没有对听力损失程度进行分级，考虑到研究数量有限，无法进行更详细的亚组比较，因此尚需更多按听力损失程度分级分析疗效的大样本、多中心的随机对照研究，以进一步验证耳后注射糖皮质激素治疗不同听力损失程度突发性聋的效果，特别是听阈改善的效果。由于目前对于合并糖尿病或高血压患者的RCT研究尚少，本研究未能进行更准确的系统评价，今后需更多的大样本研究以获得更全面的评价。通过本Meta分析，初步认为耳后注射糖皮质激素治疗突发性聋安全可靠，尤其对低中频听力下降的总体临床疗效优于全身用药，临床可以选择使用。