激素联合环孢素治疗寻常型银屑病伴发大疱性类天疱疮1例并文献复习

袁静，张弘，吴玲玲，李珺莹，聂振华，乔树芳

（天津市中医药研究院附属医院，天津300120）

银屑病是一种常见并易复发的慢性炎症性皮肤病，寻常型银屑病（Psoriasis vulgaris）则是其中最常见的一型。大疱性类天疱疮（Bullous pemphigoid，BP）是一种自身免疫性皮肤病，好发于中老年人，以全身泛发张力性水疱、大疱并伴有不同程度的瘙痒为其临床特征；组织病理学上也有特征性，表现为伴有嗜酸性粒细胞浸润为主的表皮下水疱。二者同时出现在同1例患者身上的发生率不高。这种现象的发生原因目前尚不明确，二者在治疗上存在矛盾。本文报道了1例应用激素与环孢素联合治疗寻常型银屑病伴发BP的病例，效果良好，随访近1年，已停用环孢素4个月，激素逐渐减量至阿赛松4 mg/d，至今未见明显复发，同时结合相关文献对该病的发生及治疗等方面加以讨论。

1 临床资料

1.1 一般情况 患者女，47岁。周身红斑、鳞屑伴痒10余年，躯干、四肢散在红斑、水疱、破溃2周。10余年前，无明显诱因头皮、躯干、四肢出现红斑、丘疹、鳞屑，自觉瘙痒，后逐渐融合成大片红斑，鳞屑增多，瘙痒逐渐加重，在我院门诊诊断为“寻常型银屑病”并给予常规对症及我院自制中药治疗，后逐渐好转。患者近10年期间皮疹冬重夏轻，反复发作，大部分皮疹可完全消退，未使用过激素、免疫抑制剂治疗，未进行过光疗。近2年病情相对稳定。1个月前全身外用过某“玻尿酸类护肤品”，2周前前胸、后背突然出现红斑、水疱、大疱伴破溃，夜间瘙痒严重，逐渐蔓延至颈部、四肢等处，近2 d每日下午伴有发热，具体体温不详。于2017年11月1日来我院皮肤科急诊诊治，以“寻常型银屑病合并水疱病”收入院。患者自发病来精神欠佳，伴有轻微发热、头疼，无胸痛、腹胀等其他全身症状，双下肢轻度水肿，饮食尚可，因夜间瘙痒导致睡眠较差，大小便均可。既往史、个人史及家族史无特殊。系统查体未见明显异常。皮肤科情况：颈部、躯干、四肢大小不等的红斑，覆有银白色鳞屑，部分水肿性红斑之上可见水疱、大疱，水疱自樱桃至核桃大小，呈半球状，最大直径约3 cm，水疱壁紧张，疱液澄清，部分大疱疱壁松弛，尼氏征可疑阳性。多处水疱破溃、糜烂、大片血性结痂，其上有黏性渗出液，部分渗出液呈脓性并伴有臭味。双眼、口唇及外阴黏膜均未受累，见图1。

图 1 临床照片（治疗前）（a）前胸腹部、（b）腰背部、（c）四肢可见大小不等的红斑，覆有鳞屑，部分红斑基础上可见水疱、大疱，水疱自樱桃大小至核桃大，呈半球状，最大直径约3cm，疱壁紧张，疱液澄清，部分大疱的疱壁松弛，尼氏征可疑阳性，见糜烂、渗出、结痂，部分渗液呈脓性并伴有臭味。

1.2 辅助检查及诊断 血常规：白细胞数目11.65×109/L，嗜酸性粒细胞比率38.1%，嗜酸性粒细胞数目4.44×109/L。生化全项：总蛋白54.2 g/L、白蛋白28.6 g/L，肝肾功能、电解质、血脂大致正常。血流变、免疫全项、甲功系列、风湿4项、血清HIV及梅毒均未见明显异常。抗 BP180（+）、抗 Dsg1（-）、抗Dsg3（-）。分泌物培养结果示生长金黄色葡萄球菌。心电图及胸片：未见明显异常。腹部B超提示轻度脂肪肝，双肾结构未见明显异常。右上臂红斑皮肤病理示：表皮角化不全伴中性粒细胞及嗜酸性粒细胞聚集，颗粒层减少，棘层肥厚，真皮浅层血管周围较多淋巴细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，连续切片下可见表皮下裂隙形成，其间较多嗜酸性粒细胞聚集，见图2。皮损直接免疫荧光：基底膜IgG（-）、IgA（-）、C3（+）。病理诊断：银屑病伴 BP。结合临床表现，血清学检查，病理及免疫荧光检查，诊断为：寻常型银屑病伴发BP。

图2 病理照片

1.3 治疗及追踪 入院后给予注射用甘草酸苷160 mg/次，静脉滴注 1次/d；注射用阿奇霉素0.5 g/次，静脉滴注1次/d；盐酸左西替利嗪5 mg/次，口服1次/d，依巴斯汀片10 mg/次，口服1次/d，口服我院自制天疱疮方颗粒6 g/次，口服2次/d。雷夫诺尔溶液湿敷患处2次/d，补充电解质溶液以防止电解质紊乱等对症处理。入院后第3天，病情未得到控制，每天仍有新出现红斑及水疱并伴随发热、白细胞升高，皮肤病理活检结果尚未回报，尼氏征可疑阳性，天疱疮的诊断不能完全除外。经院内专家会诊讨论，初步诊断为：寻常型银屑病伴发大疱性皮肤病；合并皮肤细菌感染。治疗上，加用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/次，静脉滴注1次/d，环孢素100 mg/次，口服2次/d。5 d后病情得到明显控制，体温恢复正常，新出皮疹较前明显减少，未见新出水疱；躯干、四肢上新出现的水肿性红斑基本消退、水疱干涸，部分结痂，渗液明显减少；陈旧性红斑颜色变浅，鳞屑明显减少，部分已消失，见图3。病理及直接免疫荧光符合银屑病伴BP，诊断明确，并加用卤米松三氯生乳膏皮损处外用，2次/d。

图3 临床照片（应用激素加环孢素治疗5 d后）

此后住院期间，病情控制理想，体温正常，未新出水疱，原水肿性红斑变浅，水疱干涸、结痂，原银屑病红斑、鳞屑基本消退。治疗方面，分别于2017年11月15日和2017年11月24日，2次减少激素用量的约20%，环孢素未减量。至2017年11月30日出院时，恢复良好，见图4，激素用量合强的松65 mg/d，环孢素仍维持原量不变。鉴于环孢素的肾毒性及致高血压和免疫抑制的风险，用药期间持续监测血压、尿常规、肝肾功能等，均未见明显异常。

图4 临床照片

门诊随访期间，患者40 d左右复诊1次，银屑病及BP皮疹均未见复发，激素减量合强的松10mg/次，环孢素减量50 mg/次。其间2次化验肝肾功能、血尿常规及嘱患者每周监测血压均未见显著异常。至2018年6月5日，停用环孢素，激素用量合强的松15 mg/d。2018年7月21日复诊，患者自诉停用环孢素后2周，于后背处出现散在红斑、上覆银白色鳞屑，伴轻微瘙痒，查体周身散在银屑病皮损，未见水疱及大疱。复查血尿常规、心电图、肝肾功能均未见异常。给予雷公藤多苷片20 mg/次，口服3次/d，激素量不变，达力士软膏加糠酸莫米松乳膏混合外用，1次/d。2018年8月25日复诊，银屑病皮损未见明显好转，亦未加重，复查血常规，白细胞明显低于正常值，遂停用雷公藤多苷片。至投稿时，激素减量至5 mg/d，环孢素已停用近4个月。周身散在红斑、丘疹，部分丘疹上覆银白色鳞屑，大片灰褐色色素沉着斑，未见水疱、大疱、脓疱等，见图5。目前仍在随访中。

图 5 临床照片（a）正面（b）侧面（c）左腋下周身散在红斑、丘疹，部分丘疹上覆银白色鳞屑，大片灰褐色色素沉着斑，未见水疱、大疱、脓疱等。

2 讨论

Dainichi等[1］回顾分析了银屑病与自身免疫性大疱性疾病关系的流行病学证据，探讨银屑病和BP并发的潜在机制。相关因素为：①局部炎症反应，BP的水疱多发生在银屑病的斑块之上。据此推测银屑病皮损改变的表观遗传学（真-表皮交界处的慢性炎症）可能触发或加速了对暴露抗原的自身反应，导致自身抗体产生，水疱形成；②层黏连蛋白，在抗层黏连蛋白γ1类天疱疮中，银屑病的发生率很高，用银屑病层黏连蛋白降解的正反馈可以来解释。正如McFadden等[2］根据多项研究推测出，由于基膜带中的层黏连蛋白缺失，角质形成细胞分化异常出现增生倾向导致银屑病，而层黏连蛋白的异常则可诱发机体产生各种自身抗体，包括抗基膜带抗体，进而产生表皮下水疱；③Th17，在BP患者皮损及血清中白细胞介素（IL）-17的水平均高于天疱疮患者，来自T辅助型17细胞在银屑病患者中明显增多。据此推测，银屑病和BP真表皮交界处的病理改变与其中Th17的激活有关，扁平苔藓患者中产生了抗BP180自身抗体和去桥粒素，这也是界面皮炎的后果，提示扁平苔藓与天疱疮或BP的Th1/Th2二分法则[3］；④中性粒细胞和基质金属蛋白酶，银屑病和BP的角质形成细胞都会产生中性粒细胞趋化因子，如IL-8，中性粒细胞浸润是这些疾病常见的组织学特征。因此，中性粒细胞释放一系列金属蛋白酶，这可能与基质蛋白的大量降解和随后的抗原表位暴露有关，构成真皮-表皮连接的基质自身抗原；⑤老化，大疱性天疱疮的发病中位年龄在80岁左右。银屑病患者表皮角质形成细胞的细胞周期加快。银屑病的表皮细胞不像癌细胞那样永生化。因此，如果BP的发生是由衰老的角质形成细胞产生的细胞外基质的衰老所触发，那么银屑病皮肤中的细胞外基质模拟衰老的细胞外基质，促进BP的发生，是一个合理的观点[4］。

寻常型银屑病合并BP的治疗困难，存在一定的矛盾。众所周知，寻常型银屑病的治疗应尽量避免系统使用糖皮质激素，因为在糖皮质激素的减量过程中可导致病情加重或转变成严重类型的银屑病，如脓疱型或红皮病型，可选用维甲酸类或免疫抑制剂等；而自身免疫性大疱病的治疗一般首选糖皮质激素，必要时加用免疫抑制剂。彭世光等[5］治疗1例寻常型银屑病并发BP时，初始应用中等量激素联合米诺环素治疗病情控制不理想，后激素最大用量增加至合强的松141 mg/d并联合吗替麦考酚酯0.5 g/次，口服3次/d，2周余病情得以控制。其建议为尽快控制病情应及早应用免疫抑制剂。病情控制以后，免疫抑制剂用量不变，先规律撤减激素的用量，这一点与本病例相同，随访半年无复发。董娟等[6］对于4例银屑病并发类天疱疮患者采用卤米松外用疗法，必要时联合小剂量糖皮质激素使用，病情控制后糖皮质激素逐步停用，卤米松长期维持。张大维等[7］用地塞米松联合阿维A治疗1例寻常型银屑病并发BP患者，激素逐渐减量至停用，阿维A维持治疗，随访半年无复发。

笔者对该病例一开始就选择系统使用激素联合环孢素治疗是基于以下几点考虑：①患者为中青年女性，无系统性内科病史，虽患寻常型银屑病病史10余年，但近2年银屑病病情较稳定；患者突然出现的周身水疱、大疱起病急，发展迅猛，入院后3 d皮疹进行性加重，水疱破溃、糜烂及大量渗液并伴有发热、白细胞升高提示合并皮肤感染，病情危急；皮肤科检查后发现部分大疱松弛，尼氏征可疑阳性，病理结果尚未回报，临床不能除外天疱疮的诊断，加之周身水疱超过20个，大疱超过10个，皮疹面积超过体表面积2/3，属于中重度水疱大疱类皮肤病。无论是哪种大疱病，该类疾病的首选治疗就是早期、及时、足量激素的使用。②环孢素的早期联合使用不但减少了控制BP所需的激素用量，还有助于BP病情控制后激素的顺利撤减，避免因激素减量过程中出现银屑病的加重。该药1997年已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于银屑病的治疗。屈欢欢等[8］用环孢素治疗1例银屑病并发天疱疮患者，疗效满意，3个月后逐渐减量，随访半年无复发。

总之，笔者使用激素联合环孢素的治疗取得了较好效果，并且随访1年未见复发，提示在治疗寻常型银屑病伴发BP水疱病情较重时，如果患者一般情况良好，银屑病病情稳定，该方案可作为一种参考。笔者建议尽早联合用药可减少激素用量，水疱控制后先减激素后减环孢素，激素的减量先快后慢，小量激素的维持治疗时间较长。笔者认为不足之处在于，需要对该病例进行更长期的随访以及大样本的随机对照研究，以确定此方案的有效性及安全性。